[发明专利]新型脲类化合物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及新型脲类化合物、制备方法及其用途。

背景技术

热休克蛋白70(Heat shock protein 70，Hsp70)广泛存在于细胞核、细胞质、内质网、线粒体和叶绿体细胞中，参与细胞内蛋白质从头合成、定位、蛋白质成熟以及错误折叠蛋白质的降解过程，因而影响细胞的生长和代谢功能。在细胞中，Hsp70与核糖体上新生多肽结合能够防止新生多肽错误折叠；Hsp70在哺乳动物细胞的胞饮作用过程中对网格蛋白的重塑是必需的；与非天然构象的蛋白质结合能够促进蛋白质的正确折叠和装配，并能维持蛋白质前体的伸展构象和防止其聚集变性和降解，使之易于向细胞器中运输。

研究表明，Hsp70与许多疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、异源移植的排斥、感染等。在肿瘤细胞中，Hsp70主要通过影响以下几个途径影响细胞凋亡：(1)线粒体途径。在线粒体前期，Hsp70通过阻断Bax的迁移，降低线粒体外膜的通透性，从而抑制线粒体释放cytc与AIF；在线粒体后期，Hsp70直接与Apaf1结合，阻断procaspase-9的聚集，使凋亡小体不能形成，下游的caspase-3不能被激活；(2)死亡受体途径。Hsp70通过抑制JNK的激活、与Akt和PKC结合，引发激酶的去磷酸化，使蛋白稳定、细胞存活；同样，Hsp70还可与DR4与DR5结合，抑制TRAIL诱导的DISC聚集与活性；(3)DNA降解途径。Hsp70、Hsp40、ICAD复合物能抑制DNase CAD的活性与折叠效应，使凋亡晚期的染色体DNA不能被降解，从而达到抗凋亡的作用。

Hsp70用于肿瘤治疗的研究已成为近年来的热点，但至今未发现高活性的抑制剂，其作用机制也未明确。在肿瘤细胞中Hsp70及其相关蛋白表达异常增高，实验证明，加药刺激后肿瘤细胞通过Hsp70蛋白发挥潜在的防御机制，产生抗药性，造成药物活性下降。而Hsp70抑制剂有望逆转肿瘤细胞株对抗肿瘤药物的耐药性。

发明内容

本发明的发明人设计合成了一类全新结构的化合物，在实验中发现这类化合物作为Hsp70抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，并且能有效逆转肿瘤细胞的耐药性，本发明即是基于以上发现完成的。

本发明的第一方面涉及通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，

其中:

A代表S、Se；

R₁代表烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、芳基烯基、取代芳基烯基、杂环基、取代杂环基、杂环基烷基、取代杂环基烷基；

R₂、R₃代表氢、烷基、环烷基、取代环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单取代或二取代氨基烷基、芳香杂环基、取代芳香杂环基、芳基烷基、取代芳基烷基、杂环基烷基、取代杂环基烷基、芳香杂环基烷基、取代芳香杂环基烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基，其中R₂和R₃可以合环；

R₄代表氢、卤代烷基、脂肪族基团，其中所述脂肪族基团选自烷基、环烷基、烯基、链烯基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、炔基。

在本发明的实施方案中，R₄中所述卤代烷基选自：CF₃、CCl₃、CBr₃、CI₃。

在本发明的实施方案中，R₄中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、环丙基、新戊基、特戊基、叔丁基、异丁基。

根据本发明第一方面任一项所述的通式I化合物、其异构体、可药用盐或溶剂化物，其中，

A代表Se、S；

R₁选自3-10个碳原子的环烷基；芳基烯基或取代芳基烯基，所述烯基包含一个或两个以上的碳碳双键，并且所述烯基与芳基成共轭体系；其中所述环烷基、芳基可任选地被一个或多个以下基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；