[发明专利]合成非离子X射线造影剂的备选乙酰化方法

说明书

技术领域

本发明总体上涉及大规模合成非离子X射线造影剂。本发明还涉及合成非离子X射线造影剂工业制备的中间体5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的备选乙酰化方法。这种方法可在工业规模进行，与已建立方法比较，以提高的纯度和提高的产率制备化合物A。

发明背景

非离子X射线造影剂构成很重要的大量制备的药物化合物种类。5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N,N´-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“碘喷托”)和1,3-双(乙酰氨基)-N,N´-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基-氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是此类化合物的重要实例。它们一般包含一个或两个三碘化苯环。

例如，碘克沙醇，按商标名Visipaque®销售，是诊断X射线程序中最多使用的剂之一。它由GE Healthcare, Lindesnes, Norway大量生产。工业生产碘克沙醇包括多步化学合成，如以下方案1中所示。也参见美国专利6,974,882。为了减小最终产物的成本，关键要优化各合成步骤。甚至反应设计的很小改进就可在大规模中带来显著节省。

5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)是工业规模合成此类非离子X射线造影剂的关键中间体。化合物A通过5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(化合物B)乙酰化制备。乙酰化用乙酸酐和乙酸的混合物作为乙酰化试剂完成。然而，在乙酰化时，不仅产生化合物A，而且生成数种副产物。

因此，在本领域需要能够制备具有较低水平副产物的化合物A，从而提高化合物A纯度和产率二者的乙酰化方法。这种乙酰化方法不应仅能够在实验室规模进行，而且应能够在工业规模进行。以下所述发明适应这种需要。

发明概述

根据本发明，现已发现，通过在化合物B乙酰化反应期间显著降低反应温度，可降低产生的副产物的水平，因此，可产生化合物A的较高产率和较高纯度。现在也已发现如何在工业规模在化合物B乙酰化步骤期间达到这种较低反应温度。具体地讲，现已发现，通过在数小时阶段向化合物B乙酰化反应混合物小心加入催化量的本文所述的酸催化剂(例如，对甲苯磺酸(PTSA))，可达到较低乙酰化温度。从而降低乙酰化中生成的副产物的水平，进而引起提高的化合物A纯度，因此提高随后纯化步骤中化合物A的产率。本发明提供能够在实验室规模和/或工业规模二者进行的制备化合物A的备选乙酰化方法。在本发明的一个优选实施方案中，方法作为分批法进行。本发明提供能够作为分批法或连续法进行的制备化合物A的备选乙酰化方法。在本发明的一个优选实施方案中，方法作为分批法进行。

本发明提供包含以下步骤的方法：

(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；

(ii)将所述浆料加热到约60℃；并且

(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料。

本发明也提供一种工业规模方法，所述方法包括以下步骤：

(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；

(ii)将所述浆料加热到约60℃；

(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料，以生成过度乙酰化化合物A；和

(iv)使所述过度乙酰化化合物A去乙酰化，以生成化合物A。

本发明也提供一种工业规模方法，所述方法包括以下步骤：

(i)使5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物B”)与乙酸酐/乙酸的混合物反应，以形成浆料；

(ii)将所述浆料加热到约60℃；和

(iii)将酸催化剂(优选对甲苯磺酸(PTSA))以使反应温度保持在约65-85℃温度范围的速率加到所述浆料，以生成过度乙酰化化合物A；