[发明专利]用于制备手性2-芳基吗啉的方法

权利要求书

1.用于制备式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉的方法

其中R¹是氢或代表氨基保护基PG并且键代表或所述方法包括以下步骤：

a)在含水基质中、在有机助溶剂存在下、在1℃至50℃的温度利用氧化还原酶酶促还原式II的酮

其中X是卤素原子，

以形成式IIIa的手性醇

其中所述氧化还原酶有能力将式II的酮以98％以上的对映体过量转化为式IIIa的手性醇，

b)形成式IVa的N-保护的乙醇胺化合物

其中PG是氨基保护基；

形成式IVa的N-保护的乙醇胺化合物如下进行：

i)分三步进行，在第一步中，在碱存在下将式IIIa的醇转化为式IIIb的环氧化物

在进一步的步骤中，利用乙醇胺将式IIIb的环氧化物转化为式IVb的未保护的乙醇胺化合物

并且在最后一步中引入氨基保护基PG；或

ii)分两步进行，在第一步中，利用乙醇胺将式IIIa的醇转化为式IVb的未保护的乙醇胺化合物并且在之后的步骤中引入氨基保护基PG；或

iii)在一步中进行，利用下式的N-保护的乙醇胺转化式IIIa的醇

其中PG代表氨基保护基，

c)环化式IVa的N-保护的乙醇胺化合物以形成式V的2-(4-硝基苯基)吗啉

其中PG如上所限定；

所述环化通过以下方式发生：使式IVa的N-保护的乙醇胺化合物与下式的磺酰卤反应

其中R³是C_1-4烷基或任选地被C_1-4烷基、硝基或卤素原子取代的苯基，并且X如上所限定，

以形成式VI的中间体磺酸酯

其中PG和R³如上所限定，

并且之后利用非亲核性碱直接进行环化，和

d)在金属氢化催化剂和有机溶剂存在下，利用氢还原硝基以形成式I的手性2-(4-氨基苯基)吗啉，并且

e)任选地除去氨基保护基PG。

2.权利要求1的方法，其中所述氨基保护基选自Boc(叔丁氧基羰基)、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Moz(对甲氧基苄基羰基)、Troc(2，2，2-三氯乙氧基羰基)、Teoc(2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基羰基)、Adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基或环丁氧基羰基。

3.权利要求2的方法，其中PG是Boc或苄基。

4.权利要求1的方法，其中步骤a)中的酶促还原在作为辅因子的NADH或NADPH的存在下进行。

5.权利要求4的方法，其中所述辅因子利用选自仲醇的共底物再生或由选自醇脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、甲酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、亚磷酸脱氢酶或氢化酶的另外的酶再生。

6.权利要求1的方法，其中形成均质悬浮液。

7.权利要求1的方法，其中在程序i)中

i1)第一步利用碱金属氢氧化物作为碱进行，

i2)第二步在有机溶剂存在下、在0℃至60℃的温度使用过量的2至30当量的乙醇胺进行，

i3)在第三步中，在有机溶剂存在下、在0℃至40℃的温度引入Boc作为氨基保护基PG。

8.权利要求1的方法，其中在程序ii)中

ii1)第一步在有机溶剂存在下、在0℃至60℃的温度使用过量的2至30当量的乙醇胺进行，

ii2)在第二步中，在有机溶剂存在下、在0℃至40℃的温度引入Boc作为氨基保护基PG。

9.权利要求1的方法，其中在程序iii)中，在有机溶剂、有机碱存在下，在40℃至所述溶剂的回流温度的温度引入苄基作为氨基保护基PG。

10.权利要求1的方法，其中步骤c)中的环化通过以下方式发生：在有机碱和有机溶剂存在下、在0℃至40℃的温度使式IVb的N-保护的乙醇胺化合物与下式的磺酰氯反应

其中R³和X如权利要求1所限定，

以形成式VI的中间体磺酸酯

其中PG和键如权利要求1所限定，并且R³是C_1-4烷基或任选地被C_1-4烷基、硝基或卤素原子取代的苯基；

并且之后利用非亲核性碱在0℃至40℃的温度进行环化。