[发明专利]用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1H‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法

权利要求书

1.适用于大规模生产式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法，

其包括：

步骤(i)：在15℃至35℃的温度下，在乙酸和式2的含水甲醛的存在下使式1的1-甲基哌嗪反应1.5小时至2.5小时的时间以获得曼尼希加合物；

步骤(ii)：在15℃至40℃的温度下，在甲醇的存在下使所述曼尼希加合物与式3的5-甲氧基吲哚反应2.5小时至3.5小时的时间以获得式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；

步骤(iii)：通过将溶液加热到85℃至95℃保持1小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中结晶；

步骤(iv)：通过将溶液加热到95℃至105℃保持2小时的时间，然后将溶液冷却到10℃至15℃保持3小时的时间，使式4的5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚在甲苯中重结晶；

步骤(v)：在20℃至40℃的温度下，在四氢呋喃和氢氧化钾的存在下使以上获得的式4的结晶5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚与式5的2-溴苯磺酰氯反应3.5小时至4.5小时的时间，以获得式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚；

步骤(vi)：在15℃至35℃的温度下，在乙醇和甲磺酸的存在下使式6的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚转化18小时至24小时的时间，以获得式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐；

步骤(vii)：在75℃至85℃的温度下，在含水乙醇和碳浆的存在下使式7的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐转化0.5小时至1.5小时的时间，以获得式(I)的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中使用的温度为20℃至30℃。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中反应的持续时间为2小时。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中使用的温度为20℃至35℃。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中反应的持续时间为3小时。

6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中使用的温度为25℃至35℃。

7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中反应的持续时间为4小时。

8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中使用的温度为25℃至30℃。

9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中反应的持续时间为24小时。

10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中使用的温度为75℃至80℃。

11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中反应的持续时间为45分钟。

12.如权利要求1所述的方法，其中1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吲哚二甲磺酸盐一水合物的纯度大于99％。