[发明专利]包含磷酸盐结合剂颗粒的药物组合物

说明书

本发明涉及包含具有一定粒径分布的某种磷酸盐结合剂颗粒的药物组合物、生产所述药物组合物的方法，以及具有一定粒径分布的羟基氧化蔗糖铁在生产药物组合物中的用途。

本发明涉及包含某种磷酸盐结合剂的药物组合物，所述磷酸盐结合剂包含具有特别适用于制备改进的片剂和其他药物组合物的一定粒径分布的颗粒。

WO 20101015827 A2公开了用于治疗高磷血症的方法中的铁离子组合物，其中所述铁离子组合物是由式(MxLy(OH)n)表示的固态配体改性的聚氧-羟基金属离子材料，其中M表示包括Fe³⁺离子的一种或多种金属离子，L表示包括羧酸配体或其电离形式的一种或多种配体，OH表示氧基或羟基，其中所述材料具有聚合结构，其中配体L基本上可由氧基或羟基任意取代，其中固态配体改性的聚氧-羟基金属离子材料具有一种或多种可再生物理化学性质。虽然该文件提到了固态配体改性的聚氧-羟基金属离子材料的一定粒径，但其没有公开具体药物组合物的任何粒径分布，而是只公开了新制备的磷酸盐结合剂材料的粒径分布。因此，该文件没有教导关于药物组合物中使用的粒径分布的相关性的任何事物。WO20101015827 A2没有包含特定药物组合物的任何实施例。

US 5514281涉及在含有蛋白质的水性液体给料中选择性还原一定量的无机磷酸盐的方法，除了还原所述无机磷酸盐之外，不会显著不利地影响所述蛋白质，该方法包括：使含有磷酸离子和蛋白质的水性液体给料与吸附剂组合物接触，所述吸附剂组合物包含至少一种共价键合至吸附剂基材的多核金属羟基氧化物。其提到了吸附剂基材或支撑材料(例如硅酸盐、二氧化硅、丙三基改性的硅凝胶、丙三基改性的玻璃和聚合物)的一些粒径，但没有提到磷酸盐吸附剂和多核金属羟基氧化物的粒径。实施例中，磷酸盐结合剂用于体外循环治疗。除了已知可溶的金属羟基氧化物/多元醇络合物之外，没有公开特定的可施用的药物组合物。

该发明还涉及某些药物组合物，特别是咀嚼片剂、片剂、使用或不使用预处理例如湿法制粒或干法制粒(例如滚压)形成的迷你片剂(微片剂)、颗粒剂和特别是通过直接压缩某种磷酸盐结合剂化合物(以下称为磷酸盐结合剂)形成的片剂，制备其的方法，包含能够直接压缩成片剂和/或填充至胶囊或小袋或其他适合的载体系统(例如迷你片剂用分配器)的磷酸盐结合剂的新粉末。该发明还涉及制备药物施用形式的方法，例如通过使活性成分和特定赋形剂混合成新制剂，然后将该制剂压缩或直接压缩成最终形式(例如直接压缩片剂)或填充和用于例如分配器或小袋中。

本发明的磷酸盐结合剂特别地包含如WO9722266 A1和WO2009062993 A1中所述的“由稳定剂稳定的羟基氧化铁(iron oxy-hydroxide)基”或“稳定的羟基氧化铁磷酸盐结合剂”。表述“由稳定剂稳定的羟基氧化铁”或“稳定的羟基氧化铁磷酸盐结合剂”，优选地包含羟基氧化铁和稳定剂，其特别地包含碳水化合物和腐殖酸。如WO9722266 A1中所述，这样的稳定剂不适合作为络合物连接至羟基氧化铁，这意味着例如可通过用水洗涤稳定的羟基氧化铁来去除水溶性的稳定剂。如EP WO9722266A1中的进一步描述，稳定剂应该稳定羟基氧化铁结构，防止羟基氧化铁老化，从而保证并保留其磷酸盐吸附能力。这意味着，稳定的羟基氧化铁(FeOOH)通常比不稳定的羟基氧化铁具有更高的磷酸盐吸附能力(如EPWO9722266 A1所测量)。根据本发明，优选的“由稳定剂稳定的羟基氧化铁”包含如WO9722266A1中所述的用至少一种碳水化合物和/或腐殖酸稳定的β羟基氧化铁。根据本发明，铁部分优选地含有由没有共价键的碳水化合物特别是作为糖的蔗糖“包裹”的水合多核羟基氧化铁阵列(array)。碳水化合物特别是作为糖的蔗糖的存在，应该是对维持多核羟基氧化铁的水合结构从而对高磷酸盐结合能力来说是必需的。蔗糖和淀粉是优选使用的碳水化合物。蔗糖应可防止多核羟基氧化铁(III)的脱水(“老化”)，淀粉应可提高生产期间的加工性能。羟基氧化铁(FeOOH)可以是微晶形式，例如β-FeOOH形式。可以通过分子式FeOOH描述羟基氧化铁微晶的重复部分。优选的β-FeOOH结构(正方针铁矿)含有排列在体心立方阵列的阴离子和出现在八面体位置上的Fe(III)离子。该结构由与四重对称b-轴平行运行的边缘共享八面体的双链组成。