[发明专利]用于预防和治疗癌症的含有cyb5R3基因或蛋白作为活性成分的药物组合物

说明书

本发明涉及用于预防和治疗癌症的含有细胞色素b5还原酶3(cyb5R3)蛋白作为活性成分的药物组合物。在过表达cyb5R3的癌细胞中，缺氧诱导因子‑1(HIF‑1)的表达显著降低，从而抑制了癌细胞生长和有效地抑制了体内肿瘤生长和转移，并因此本发明的cyb5R3基因或蛋白作为用于预防和治疗癌症的药物组合物的活性成分是有用的。

发明的背景

1.技术领域

本发明涉及一种用于预防和治疗癌症的含有细胞色素b5还原酶3(cyb5R3)蛋白作为活性成分的药物组合物。

2.相关技术的概述

尽管人类在过去几十年已经做了一切努力，但是癌症仍然是无法治愈的疾病之一。癌症是最严重威胁人类健康的疾病中的一种，其是由因一系列突变所造成的细胞的无限、不可控增殖和永生化所引起的。已经公开了许多涉及癌症的生物化学机制，并且此后开发了多种治疗剂。但是，目前这些治疗剂中没有一个是根本治疗。

因此，识别涉及癌症的体内分子并开发靶向所述分子的新的药物是一个连续的需求。为了提高疗效，尝试将一些药物组合。根据癌症细胞生物学、药物化学等领域的显著进步，已经开发了许多抗癌剂，例如紫杉醇(Taxol)、纳巴霉素(rapamycin)和17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylaminogeldanamycin)(17-AAG)。此外，一种以新的功能机制为特点的新的抗癌剂格列卫(Gleevec)正在开发中。

设计为抑制肿瘤转移的药物大部分通过抑制粘附分子(包括整合素家族，如玻连蛋白、层粘连蛋白和纤维连接蛋白，它们是细胞外基质的主要组成部分)的功能或抑制基质金属蛋白酶(MMP)和胶原蛋白酶IV来发挥作用(Cancer Research 53,2087-2091,1993)。抑制肿瘤转移的药物的主要靶点如下：Src、粘着斑激酶、整合素受体、血管内皮生长因子受体(VEGF受体)、表皮生长因子受体(EGF受体)、Her-2/neu、c-Met、Ras/Rac GTP酶、Raf激酶、法呢基二磷酸合酶和基质金属蛋白酶。

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种在缺氧时诱导的转录因子，其已知是调节癌细胞对缺氧条件的适应性的最重要分子。特别地，HIF-1α蛋白的水平与癌症患者的预后密切相关。癌细胞生长因子、缺氧条件、致癌基因的活化或肿瘤抑制基因如pVHL的失活的刺激活化HIF-1。活化的HIF-1诱导如己糖激酶2、葡萄糖转运蛋白1、促红细胞生成素、IGF-2、内皮糖蛋白(endoglin)、VEGFA、MMP-2、uPAR和MDR1的基因的表达，结果对凋亡的抗性、血管生成、细胞增殖、细胞迁移或转移和细胞侵袭增加，从而导致癌细胞恶性。

细胞色素b5还原酶3(cyb5R3)以结合至内质网膜、线粒体膜及其它膜的形式或以溶于红细胞的形式存在。红细胞中的cyb5R3涉及高铁血红蛋白的还原。突变的cyb5R3基因诱导高铁血红蛋白血症，结果是血液中高铁血红蛋白的浓度过高，从而使氧输送降低，导致了紫绀和缺氧。膜中的cyb5R3由膜结合结构域和活性结构域组成，已知其参与脂肪酸的延伸和去饱和、胆固醇的生物合成以及药物代谢。因此，正在积极进行关于采用cyb5R3来开发诊断和治疗组合物的研究。

作为一个与癌症有关的采用cyb5R3的实例，PCT/NL2007/000112描述了从乳腺癌患者中分离样品，并且为了测量抗-雌激素治疗在乳腺癌中的敏感性，研究了预期对抗-雌激素敏感的蛋白的表达，由于cyb5R3可以用作可预测乳腺癌患者中三苯氧胺耐药的指标，因此确定cyb5R3作为用于抗-雌激素治疗的诊断试剂盒可能是有用的。LEE等报道了称为心肌黄酶1(diaphorase 1)的cyb5R3在转化了K-ras的肺癌小鼠模型中被上调，因此cyb5R3可用作癌症诊断的标记物或用作预防癌症的靶分子(LEE等，Int.J.Oncol.,34:161-172,2009)。然而，并没有解释HIF-1α和cyb5R3之间的关系和考虑将其用于抑制癌症的的药物组合物中的报道。