[发明专利]工业上适用的用于制备高纯度阿地溴铵的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有效且工业上适用的用于制备式I的阿地溴铵的方法。所述新方 法的重点是所述方法在工业规模合成中的适用性。另外，所述新开发的方法消除了杂质的 形成，从而制备具有高纯度的API，以符合药物生产中对于纯度的高要求。

阿地溴铵

背景技术

结构I的阿地溴铵是(3R)-3-{[羟基(二-2-噻吩基)乙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙 基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]乙酸酯溴化物的名称。阿地溴铵首先由Almirall描述于文献 WO0104118中，它是胆碱能受体的选择性拮抗剂，对M₃受体具有长期效果。它具有显著的支 气管扩张效果。它被用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。通过吸入装置施用的粉末形式的活 性物质的治疗剂量较低(400μg)。阿地溴铵是噻托溴铵的有希望的继任者，因为它具有相同 的支气管扩张效果并且表现出较少的副作用¹。

描述于文献WO0104118中的阿地溴铵的合成在形式上包括两个步骤：制备结构V的 2,2-二噻吩基乙醇酸的(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯(下文称为奎宁环基酯)，随后 在过量的3-苯氧基丙基溴存在下使加合物V季铵化。

根据文献WO0104118的用于制备奎宁环基酯V的方法在方案1中示出。方案1从氧代 噻吩-2-基乙酸开始，通过与草酰氯反应将其转化为酰氯，随后用R-(-)-3-奎宁环醇{(3R)- 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇}取代，从而产生加合物IV。使所述加合物IV进一步与2-噻吩基 溴化镁在THF中反应。奎宁环基酯V的这种药用两步制备的总收率仅为25％。

方案1

在溶剂乙腈和氯仿的混合物中在高过量的烷基化剂(5当量的3-苯氧基丙基溴)存 在下进行奎宁环基酯V的烷基化(方案2)。将反应混合物在23℃下在惰性气氛中搅拌72小 时。这个时期结束后，将反应混合物在减压下浓缩。将蒸发产物悬浮于乙醚中，过滤，用乙醚 洗涤，从而以90％的收率提供熔点为227℃的产物阿地溴铵。未提到关于以这种方式制备的 阿地溴铵的结晶形式的信息。

方案2

最后一步后来作了改进，并描述于方法专利EP2044067中，其中选择酮或环醚而不 是氯仿和乙腈的混合物作为溶剂。所述反应同样用较低过量的烷基化剂(1.1-1.5当量)进 行，但在升高的温度(溶剂的沸点)下进行。在一些情况(丙酮、THF、二噁烷)下，这些变化使 得潜在遗传毒性杂质减少(当再现基础文献WO0104118的方法时，最终API中的3-苯氧基丙 基溴的量为117ppm，相比之下，当使用方法专利EP2044067的条件时为60ppm)。

专利申请WO2004096800描述了一种不同的用于制备奎宁环基酯V的程序(方案3)。 它包括以下步骤：在甲苯中在作为碱的化学计量的量的钠存在下，使式VI的2,2-二噻吩基 乙醇酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇进行酯交换。将反应混合物在惰性氩气气氛中在 85℃下搅拌4小时，并通过蒸馏系统地移除溶剂。将粗蒸发产物溶解在DCM(二氯甲烷)中，并 用碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相在干燥后浓缩，并将所得的褐色油状物用乙腈研磨。没有给 出这种方法的收率；另外，使用金属钠作为碱，使用氯化溶剂用于萃取以及使用研磨作为最 终的纯化方法对于工业规模的合成而言并不是合适的解决方案。

方案3

另外，在J.Med.Chem.2009,52,5076-5092中，公布了使式VI的2,2-二噻吩基乙醇 酸甲酯与式III的R-(-)-3-奎宁环醇进行酯交换的方法，其中选择亚化学计量的量的氢化 钠(在矿物油中的60％悬浮液)作为碱(方案4)。所述反应在甲苯中在沸腾下在通过共沸蒸 馏并行移除溶剂并补充新鲜甲苯的情况下进行1.5小时。然后，接着进行酸碱萃取和从二异 丙醚最终结晶。奎宁环基酯V的所述制备方法的收率是50％。随后的烷基化根据文献 WO0104118的方法进行。类似的制备奎宁环基酯V的方法还描述于专利申请WO2009139710 中。

方案4