[发明专利]含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂

说明书

本发明的目的在于提供含有大环内酯类抗菌剂作为有效成分的水性悬浮液。具体而言，本发明的目的在于提供含有可实用化的大环内酯类抗菌剂作为有效成分的医药组合物。为此，本发明提供含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒及分散稳定剂的水性悬浮剂、纳米微粒的平均粒径为500nm以下且90％粒径为1500nm以下的水性悬浮剂、含有该水性悬浮液的非口服给药用医药组合物、注射剂、滴眼剂、或滴耳剂，更具体而言，提供用于眼的炎症性疾病的治疗或预防的滴眼剂、或用于耳的炎症性疾病的治疗或预防的滴耳剂。

交叉引用

本申请基于2013年11月8日在日本提出申请的日本特愿2013-231796号而要求优先权，该申请中记载的内容全部作为参考而被直接援引在本说明书中。另外，本申请中引用的全部专利、专利申请及文献中记载的内容全部作为参考而被直接援引在本说明书中。

技术领域

本发明涉及含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂及其利用。

背景技术

红霉素、罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素等大环内酯类抗菌剂主要通过口服给药而被使用，但正谋求其作为注射剂、滴眼剂、滴耳剂等局部适用制剂的利用。然而，这些药剂由于是溶解性低的难溶性药物，因此，很难将它们制成液体制剂。这些中，红霉素容易溶解在甲醇、乙醇、丙酮中，在醚中稍易溶解，但是极难溶解于水。另外，克拉霉素在丙酮、氯仿中稍易溶解，但是不易溶解于甲醇、乙醇、醚，且基本不溶于水。由此可知，克拉霉素不仅难溶于水，而且与红霉素相比，难以溶解于生物实验所使用的有机溶剂中，很难制成溶液。因此，为了将难溶性药物制成注射剂、滴眼剂、滴耳剂等局部制剂而加以利用，已知有制成使药物悬浮而成的水性悬浮剂的制剂。例如，已报道了包含难溶性药物的纳米微粒(难溶性药物的微粒的90％以上为粒径小于1000nm的微粒)和解粒剂的局部给药用的水性悬浮剂(专利文献1)。另外，据报道，含有难溶性药物、聚乙烯吡咯烷酮及藻酸或其盐的滴眼剂、滴耳剂等水性悬浮剂的再分散性优异(专利文献2)。

另外，已知难溶性药剂在口服摄取时的生物利用率低，而为了对其加以改善，已研究了各种可溶化、悬浮化。例如，已有通过将克拉霉素与L-抗坏血酸2-葡糖苷一起进行粉碎可提高溶解性的报道(非专利文献1)。另外，还有如下报道：通过将具有小于2000nm的有效平均粒径的(难溶性的)活性物质粒子与表面稳定剂及浸透压活性晶体生长抑制剂一起制成纳米粒子液体给药组合物，可以抑制溶解/再结晶、活性物质的凝聚，从而实现稳定化(专利文献3)；通过将具有小于2000nm的有效平均粒径的克拉霉素与表面稳定剂一起进行配合，可制成溶解性更高、口服摄取时的生物学利用能力更高的制剂(专利文献4)。

进一步，关于克拉霉素等难溶性药物的注射剂等非口服给药形态，迄今为止已报道了各种研究。例如，克拉霉素等难溶性药物在经注射而给药时，存在会出现注射部位疼痛的问题。为了解决该问题，已报道了下述方法：制成脂肪乳剂的方法(专利文献5)、将难溶性药物包埋于脂质体内的方法(专利文献6)、以及在胆汁酸盐的胶束内配合难溶性药物的方法(专利文献7)。

另一方面，据报道，大环内酯类抗菌剂通过局部给药，对于角膜炎、尤其是由LASIK术后的非结核性抗酸菌引起的角膜炎而言是有效的(非专利文献2)。特别是，克拉霉素在动物实验中显示出适于由非结核性抗酸菌引起的角膜炎治疗。据报道，关于对非结核性抗酸菌的作用，相比于阿奇霉素，克拉霉素具有4～8倍的作用。作为这些滴眼剂、滴耳剂等局部给药制剂化的尝试，阿奇霉素的滴眼剂已通过利用了DuraSite(注册商标)技术的制剂化而付诸实用，而克拉霉素的滴眼剂尚未实用化。关于克拉霉素的滴眼给药，已公开了一种将使克拉霉素粉末溶解于甲醇并用生理盐水进行稀释而成的溶液对兔经滴眼而进行给药的方法，根据报道，经过该给药，克拉霉素会滞留于角膜(非专利文献3)。另一方面，还有如下报道：即使同样地将口服给药用克拉霉素颗粒的无菌水悬浮液用生理盐水进行稀释而成的克拉霉素悬浮液进行给药，在角膜也不会检测到克拉霉素，而是在眼表面引起炎症(非专利文献4)。在阿奇霉素的滴眼剂的临床试验中，也在1～2％的患者中确认到这样的刺激作用。