[发明专利]用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基嘧啶P2X3和P2X2/3受体调节剂

说明书

本发明涉及具有作为P2X嘌呤能受体拮抗剂的活性的二氨基嘧啶化合物，并且涉及用于治疗与P2X受体相关联的疾病的方法，其包括施用有效量的二氨基嘧啶化合物。更具体地，提供了在呼吸病症和紊乱中的咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽的治疗中使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂的方法。

相关申请

本申请要求35 U.S.C.§119(e)下的美国临时专利申请序号61/869174的权益，其公开内容通过引用以其全部并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗与P2X嘌呤能受体相关联的疾病的化合物和方法，并且更具体地涉及使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂治疗呼吸病症和紊乱中的咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽(urge to cough)的方法。

背景技术

为了支持氧摄入和二氧化碳排出的需求，呼吸道或气道参与气体交换的生命过程。迷走神经性自主神经(Vagal autonomic nerve)控制支气管树的平滑肌，并且因而控制气道的口径，以及分泌物(粘液和流体)的释放和运动。控制在脑干核(brainstem nuclei)内协调，其依赖来自气道组织的迷走神经感觉信号的丰富输入调节主动和自主传出，进而输送意识感觉并引发自主反射。迷走神经感觉纤维主要由颈静脉和结状神经节内的细胞体产生，并且它们的活性由一系列化学物质调节(Carr&Undem(2003)Respirology 8(3)：291-301)。一个这样的物质是ATP，其使迷走神经传入敏感并充当会聚的机械感觉(convergentmechanosensory)气道信号(Weigand、Ford和Undem(2012)J Physiol.590(16)：4109-20)。

ATP激活嘌呤受体(例如，P2X3和P2X2/3)，其介导许多生理学和病理学作用(参见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206)。ATP主要经由支配啮齿动物以及人组织和器官——尤其是中空内脏——的传入神经纤维上的P2X3受体激活，刺激感觉神经末梢并使其敏感，其导致强烈的感觉比如疼痛、不适、尿急、瘙痒和欲望(urge)，和感觉神经放电(sensory nerve discharge)的明显增加。

数据表明，由于膨胀、运动、压力或炎症，ATP可以从中空器官(比如气道、膀胱)的上皮和间质细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等(1997)J.Physiol.505：503-511)。ATP因而起到将信息输送至位于上皮和上皮下区室——例如，上皮下固有层——的感觉神经元的作用(Namasivayam等(1999)BJU Intl.84：854-860；Weigand、Ford和Undem(2012)J Physiol.590(16)：4109-20)。