[发明专利]卡巴他赛的结晶溶剂合物形式

说明书

发明领域

本发明涉及卡巴他赛(cabazitaxel)的新结晶溶剂合物形式及其制备方法。

发明背景

卡巴他赛是天然紫杉烷10-脱乙酰基浆果赤霉素III的半合成衍生物，以丙酮溶剂合物销售。其稳定微管，最终导致增殖性细胞的有丝分裂被遏制。卡巴他赛已经在美国获得批准用于多西他赛治疗后的激素-难治性前列腺癌的二线治疗。

卡巴他赛具有以下通式(I):

其化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。

卡巴他赛及其制备方法描述在WO96/30355和WO99/25704中。

WO2005/028462描述了卡巴他赛的丙酮溶剂合物，有时被称为形式A。

被称为形式I(甲苯溶剂合物)、形式II(甲基叔丁基醚溶剂合物)、形式III(2-丙醇溶剂合物)、形式IV(1-丁醇溶剂合物)、形式V(1-丙醇溶剂合物)的卡巴他赛的其他结晶溶剂合物形式和粉状、非泡沫形式的卡巴他赛的无定形形式描述在WO2012/142117(Teva)中。溶剂合物很少用于药物，因为溶剂是挥发性的，由此难以将溶剂保持在晶体中。如果药物活性成分由于储存条件或其他因素脱去溶剂，其可导致形成具有不同物理性质的多种多晶型。此外，无定形固体是亚稳态的，可随时间形成具有不同物理性质的不同多晶型。

WO2009/115655(Sanofi)公开了所述化合物的五种无水形式，被称为形式B、C、D、E和F；三种乙醇溶剂合物，被称为乙醇合物形式B、D、E；乙醇/水杂溶剂合物形式F；和单水合物-无溶剂形式C和二水合物-无溶剂形式C。用这些形式达到高纯度只有在API先前已经通过其他技术如通过丙酮溶剂合物(如该申请中所描述)纯化的条件下才是可能的。但是，引入其他纯化技术限制了生产方法，使其由于更长的制备时间和更低的产率而低效。

WO2013/134534公开了与以下溶剂的结晶卡巴他赛溶剂合物：

-醋酸烷基酯，如与乙酸乙酯的溶剂合物(形式VII)、与醋酸异丙酯的溶剂合物(形式VIII)、与醋酸甲酯的溶剂合物(形式XVII)、与醋酸丁酯的溶剂合物(形式XVIII)和与醋酸异丁酯的溶剂合物(形式XXI)；

-酮类，如与甲基乙基酮的溶剂合物(形式IX)和与甲基异丁酮的溶剂合物(形式X)；

-醇类，如与2-丁醇的溶剂合物(形式XI)、与异丁醇的溶剂合物(形式XII)和与戊醇的溶剂合物(形式XIII)。

WO2013/134534还描述了与二氧戊环的溶剂合物(形式XIV)、与1,4-二噁烷的溶剂合物(形式XV)、与1,2-丙二醇的溶剂合物(形式XIX)、与甘油的溶剂合物(形式XX)和与1,3-二甲基-2-咪唑烷酮的溶剂合物(形式XXII)。还公开了命名为形式XVI的结晶卡巴他赛形式，其可以是无水的。

卡巴他赛的结晶乙酸乙酯溶剂合物还公开于WO2013/088335。

WO2009/115655公开了化合物的两种水合物形式，特别是单水合物和二水合物，两种水合物形式均通过无水形式C暴露于水分而获得。如上所述的无水形式C仅通过丙酮溶剂合物以高纯度获得。

得自丙酮/水的卡巴他赛结晶形式描述在CN102675257A中。

被命名为形式C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C8b、C9和C9p的卡巴他塞结晶形式、包括无水物形式描述于WO2013/034979中。

最后，被称为形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式9、形式10、形式11、形式12和形式13的13种结晶形式公开于WO2013/0109870中。

仍然需要发现能够解决上述问题的新结晶形式。

发明简述

本发明的目的是被命名为形式S2、形式S4、形式S5和形式S6的卡巴他赛的四种新结晶溶剂合物形式。本发明的另一目的是制备上述新结晶形式的方法。

在本发明中，术语“溶剂合物”指的是在晶体结构中以化学计算量或非化学计算量掺入溶剂的卡巴他赛的结晶形式。

形式S2是卡巴他赛与2-甲基四氢呋喃(MHTF)的溶剂合物，通过从MHTF/正己烷混合物结晶卡巴他赛而获得。在该结晶形式中，卡巴他赛/MHTF摩尔比约1:0.8。