[发明专利]用于制备不饱和酯的方法

说明书

技术领域

本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯 的方法，所述酯是用于合成琥珀家族产物如3a，6，6；9a-四甲基十二氢萘并 [2；1-b]呋喃的有用前体。

现有技术和发明背景

以下列出了被认为作为背景与本发明公开的主题相关的参考文献：

WO2012085056教导了在两个步骤中合成具有高E异构体含量的4- 甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(3)。在WO2011073387 所述的第一步骤中，在四氯化钛、吡啶和四氯化碳-THF的混合物存在下 2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸二烷基酯(2)的诺文 葛耳(Knoevenagel)缩合得到中间体共轭丙二酸酯3。

由于四氯化钛的腐蚀和发烟性质以及不环保的溶剂四氯化碳的使用， 导致了这种方法的缺点。另外，吡啶和THF是水溶性的并且不容易再循 环。

在之后的步骤中，WO2012085056教导了共轭酯3在氯化锂和NMP (N-甲基-2-吡咯烷酮)存在下脱烷氧羰基化，以提供具有高E含量的单酯4：

氯化锂可以由氯化镁替代，具有类似结果。

在WO2012085056的新的实施方案中，在催化有效量的乙酸铵或氨基 酸如脯氨酸或二肽如甘氨酰-甘氨酸存在下在叔丁醇-己烷的混合物中，醛 1与丙二酸(2，R＝H)缩合，得到中间体共轭丙二酸酯3(R＝H)。然后由NMP 替代溶剂，添加氯化锂或氯化镁并且加热所述混合物以实现脱烷氧羰基化 产生4(R＝H)。

这个步骤的缺点是需要回收三种不同的有机溶剂。

根据US7932418，共轭酯3可以在催化量的2-乙基己酸钙存在下以高 收率、高β-γ选择性和高E选择性被脱烷氧羰基化为4(R＝烷基)。使用2- 乙基己酸镁或MgCl₂作为酯交换催化剂获得较低E-选择性。

这种方法的缺点是使用相对昂贵的催化剂2-乙基己酸钙。

在本文中承认上述参考文献不应被推断为意指这些参考文献以任何 方式与本发明公开的主题的专利性有关。

一般描述

本发明提供制备4-甲基-6-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯 (4)的方法，所述方法包括单一步骤，其中使2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1- 烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)反应：

其中R选自H、C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，本发明的所述方法由在至少一种偶极非质子溶剂 中的至少一种无水金属路易斯酸催化。

在一些实施方案中，所述至少一种偶极非质子溶剂选自二甲基乙酰胺 (DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)和它们的任意组 合。

在其他实施方案中，所述至少一种无水金属路易斯酸选自MgCl₂、 MgBr₂、LiCl、TiCl₄、ZnCl₂、CaCl₂、AlCl₃和SnCl₄和镧系元素卤化物。

在一些实施方案中，本发明的方法在作为单一溶剂的二甲基乙酰胺的 存在下由MgCl₂催化。

在一些实施方案中，本发明的方法的所述产物4-甲基-6-(2，6，6-三甲基 环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)以约82∶18至约90∶10之间的E∶Z比率产 生。

在一些其他实施方案中，本发明的方法在60℃至120℃之间的温度下 进行。

实施方案详述

现在已经发现，具有高E/Z比率和高β-γ/α/β比率4-甲基-6-(2，6，6-三甲 基环己-1-烯基)己-3-烯酸烷基酯(4)可以通过在单一溶剂存在下2-甲基 -4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁醛(1)与丙二酸单烷基酯(5)之间的改良的 诺文葛耳缩合来在单一步骤中合成。