[发明专利]人间充质基质细胞的上皮细胞分化

说明书

本发明涉及以下发现：不同的干细胞类型(例如，骨髓源间充质干细胞(BM‑MSC)和脂肪源间充质干细胞(AT‑MSC))经历肺上皮标记物5表达的大的变化，这取决于它们在其上培养的基底。本发明包括用于将间充质干细胞——比如，骨髓和脂肪组织间充质干细胞——分化为肺细胞、肺细胞群的方法和组合物，以及减轻或治疗需要其的对象中的肺缺陷的方法。

相关申请的交叉引用

本申请依照35U.S.C.§119(E)要求于2013年8月16日提交的美国临时专利申请号61/866,570的优先权，其由此通过引用以其全部并入本文。

关于联邦政府资助的研究或研发的声明

本发明利用在由美国国立卫生研究院授予的GM086287、HL111016和HL098220下的政府支持完成。政府享有本发明中的某些权利。

发明技术

多个研究组已经描述了骨髓源细胞助于肺修复和再生的能力(Krause等，2001，Cell 105：1-9；Rojas等，2005，Am J Respir Cell Mol Biol 33(2)：145-52；Kotton等，2001，Development 128(24)：5181-8；Wong等，2009，Cytotherapy 11：676-687)。有趣地，这些报道显示了骨髓的造血干细胞组分(HSC)以及间充质基质细胞(MSC)级分助于肺上皮。在许多这些研究中，骨髓源细胞助于肺上皮似乎需要肺损伤(Krause，2008，Proc Am ThoracSoc 5：323-327)。特别感兴趣的是，人和啮齿动物骨髓MSC样细胞的亚群可以表达克拉拉细胞分泌蛋白(CCSP)——在肺中与克拉拉细胞相关联的标记物(Wong等，2009，Cytotherapy11：676-687)。这些研究者还发现，将鼠CCSP+骨髓细胞尾静脉施用入CCSP基因敲除小鼠导致在肺损伤后CCSP+细胞并入宿主肺中。

骨髓和脂肪组织源间充质基质细胞也已经显示具有免疫调节作用(DelaRosa等，2012，Stem Cells and Development 21：1333-1343；Rasmusson等，2003，Transplantation76：1208-1213)。这些包括当MSC在动物模型中体内递送时，缺少T细胞的活化，以及活化的淋巴细胞的减少(Rasmusson等，2003，Transplantation 76：1208-1213)。此外，MSC产生也已经表明在肺中具有抗炎作用的旁分泌信号(Lee等，2011，Stem Cells 29：913-919；Ortiz等，2003，PNAS 100：8408-8411)。从治疗的角度来看，支持经由直接助于肺上皮或者通过间接的旁分泌免疫调节机制在肺疾病的潜在治疗中使用MSC的证据是高度感兴趣的。

先前的工作已经将新生啮齿动物细胞用于生物工程大鼠的肺的再生(Petersen等，2010，Science 329：538-541)。这些实验表明使用去细胞肺作为引导供体细胞至解剖学上正确的位置的手段的可行性，以及再生器官所得到的功能性——虽然是短暂的。最近的报道还描述了使用放置入去细胞小鼠肺的鼠骨髓源MSC(Daly等，2012，Tissue Eng Part A18：1-16)。此研究没有显示接种的鼠MSC对采取肺上皮结局(epithelial fate)的有意义贡献。使用灵长类源MSC和肺支架的另一项研究也没有发现在放置在灵长类去细胞肺上后MSC转化为肺上皮结局(Bonvillain等，2012，Tissue Eng Part A 18(23-24)：2437-52)。

因而，在本领域中存在用于间充质基质细胞的上皮细胞分化的组合物和方法的需要。本发明解决了本领域中未被满足的此需要。

发明内容

如下面所描述，本发明包括用于将间充质干细胞——比如骨髓和脂肪组织间充质干细胞——分化为肺细胞、肺细胞群的方法和组合物，以及减轻或治疗需要其的对象中的肺缺陷的方法。