[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物并且尤其涉及包含比拓喷丁(bitopertin)或其盐 的药物组合物。

更特别是，本发明涉及在155mg膜包衣的片剂中包含5、10或20mg 比拓喷丁的药物组合物，其可通过如下获得

i.将比拓喷丁与一水合乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠和聚乙 烯吡咯烷酮混合，

ii.使用净化水将来自步骤i的混合粉末粒化，

iii.干燥和筛选来自步骤ii的颗粒，

iv.将滑石、硬脂酸镁和微晶纤维素加入至来自步骤iii的颗粒中并混合，

v.将颗粒压制为片剂，

vi.使用含有聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石和任选地黄 色氧化铁和净化水的预混合物制备膜包衣悬浮液，和

vii.用来自步骤vi的悬浮液将片剂进行膜包衣。

本发明还涉及在膜包衣的片剂中包含3、30和60mg比拓喷丁的药物 组合物。

比拓喷丁([4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基 -2-(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-甲酮)描述于WO2005/014563中，并 且其可以通过抑制甘氨酸转运蛋白(GlyT1)(前脑的主要甘氨酸转运蛋白) 用于治疗精神分裂症和其他精神病症。因此，如果谷氨酸缺乏涉及精神分 裂症的病理生理学中，将预期增强谷氨酸传递，尤其是通过NMDA受体 激活，以产生抗-精神病和认知增强效果二者。

因此，通过GlyT-1抑制增加NMDA受体的激活可以导致治疗精神病， 精神分裂症，痴呆和其他其中认知过程受损的疾病，如注意力缺乏症或阿 尔茨海默病的药剂。

比拓喷丁尤其可用于治疗精神分裂症中的负性症状，其是情感淡漠、 不合群、情感迟钝，在每天的生活中期待快乐的能力受损，和用于治疗认 知障碍，如用于治疗工作记忆、注意力和计划的困难。

现已发现，以3、5、10、20、30或60mg的剂量包含比拓喷丁的药物 组合物在治疗精神分裂症中的负性或认知症状方面特别有效。此外，根据 本发明的片剂制剂可以适于治疗自闭症谱系障碍(ASD)中的社会交际和交 互的缺陷，治疗早期阿尔茨海默病(AD)中的情感淡漠，治疗近期严重抑郁 发作后动机的残留症状，治疗创伤后应激障碍(PTSD)，用于对处于精神分 裂症的高风险中的患者进行预防和用于治疗帕金森病(PD)中的情感淡漠 和认知缺陷。

比拓喷丁实际上不可溶于水性缓冲液和水中，但可随意溶于极性有机 溶剂。作为BCS2分子(根据生物制药学分类系统，其中所述分子具有高 渗透性和低可溶性)，API粒径分布被认为是药品的主要关键质量属性。在 人和猕猴两者中的体内研究表明片剂中的API粒径分布和产生的制剂的 生物利用度之间的正相关。因此，选择微粒化的API用于开发适当的制剂。

为了优化生物利用度和溶解性能，测试不同的赋形剂作为填料，粘合 剂，崩解剂和润滑剂。令人惊讶地发现，得到的片剂的溶解行为取决于选 择的赋形剂的粒径分布。溶解越好，选择的赋形剂的颗粒越细(参见图1) 并且玉米淀粉和乳糖的组合提供最细小的粒径分布，具有最好的片剂溶解， 其也能够保证适当颗粒粒径分布，用于片剂压制的最后掺混物的适当流动。 假定的是，仅在使用具有细微平均粒径的填料赋形剂时，微粒化的比拓喷 丁能够在片剂制剂内最佳地细微地分散，从而降低压紧步骤期间API烧结 的风险。

API烧结会导致较大的API粒子，并且因此导致溶解和生物利用度的 降低。

图1：赋形剂的粒径对片剂溶解的影响。

表1：对于30mg比拓喷丁片剂，不同填料/稀释剂组合的评价

就患者顺从性而言，容易吞咽的固体剂型是优选的应用。已经发现， 片剂制剂具有所需剂量的良好性能、用于运输和包装的坚固性。选择此片 剂性能以满足立即释放制剂的标准并且其目的在于具有在15分钟内溶解 的大于80％的药物载量，其最大释放量在60分钟后。

为了盖住苦味，选择膜包衣。

惊讶地发现，3、5、10、20、30和60mg的剂量范围的片剂形式的包 含比拓喷丁的药物组合物在治疗或预防上述疾病方面特别有效。优选的剂 量范围是5、10和20mg的比拓喷丁。