[发明专利]胰岛素类似物的新衍生物

说明书

本发明提供人胰岛素的类似物的新衍生物，其可用于治疗糖尿病。

发明领域

本发明提供人胰岛素的类似物的新衍生物，其可用于治疗糖尿病。

发明背景

胰岛素是由胰腺的β-细胞分泌的多肽激素。胰岛素由称为A链和B链的两条多肽链组成，A链和B链通过两个链间二硫桥连接在一起。在人、猪和牛胰岛素中，A链和B链分别包含21和30个氨基酸残基。然而，在不同物种之间在两条链的不同位置上存在的氨基酸残基中存在变化。基因工程改造的广泛使用使得通过交换、缺失和添加一个或多个氨基酸残基来制备天然存在的胰岛素的类似物成为可能。胰岛素可用于治疗糖尿病和与其关联或自其产生的疾病。

几十年以来，已经开发了具有不同的作用持续时间的胰岛素制剂并投入市场，这样的制剂的一般性实例是长效胰岛素制剂、中效胰岛素制剂和速效胰岛素制剂。许多患者每天接受2-4次注射，每周，每月和每年，任选数十年都是如此。迄今为止，无基础胰岛素产品已获得批准用于比每日皮下注射更低频率地给予。大量每日注射的不适可例如通过使用具有极度长的作用持续时间的胰岛素衍生物来减少。

包括WO 2010/049488和WO 2011/161125在内的多个专利申请提及以长时间间隔给予胰岛素衍生物的可能性。WO 2009/115469涉及某些酰化蛋白酶稳定的胰岛素，其中至少一个疏水氨基酸已被亲水氨基酸置换。

如果可获得大致每周一次给予的基础胰岛素制剂，则对于糖尿病患者会是非常合乎需要的。

发明目标

本发明的目标是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代品。

本发明的另一方面涉及提供具有长的药代动力学(下文称为PK)特征的胰岛素衍生物，例如使得一周一次或更低频率的皮下治疗将为糖尿病患者对基础胰岛素治疗的需要的令人满意的治疗。

本发明的另一方面涉及提供在皮下给予后具有长的PK特征(例如比人胰岛素的PK特征更长的PK特征)的胰岛素衍生物。在该方面，PK特征可按本文实施例5和6中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供在水性介质(任选包含锌)中具有高的溶解度(例如比人胰岛素的溶解度更高的溶解度)的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可按本文实施例7中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供当在制备后在等于或低于37℃下贮存至少4个周后测量时，在包含锌例如至少5个锌离子/胰岛素六聚体的水性介质中可溶的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可例如按本文实施例7中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供当在制备后在24-48小时内测量时在包含锌例如至少5个锌离子/胰岛素六聚体的水性介质中可溶的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可按本文实施例7中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供具有良好的对抗酶的稳定性的胰岛素衍生物，所述酶例如蛋白水解酶，例如在人胃中存在的蛋白水解酶，例如胃蛋白酶、糜蛋白酶和羧肽酶A。在该方面，对抗酶的稳定性可按WO 2008/034881的实施例1中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供在贮存时具有良好的稳定性、特别是化学稳定性和物理稳定性的胰岛素衍生物，所述贮存例如在5℃和在30℃下分别贮存例如2年和2周。在该方面，化学稳定性可按本文实施例9和10中所述进行测定，和物理稳定性可按本文实施例9和10中所述进行测定。

本发明的另一方面涉及提供可有效地例如每天一次口服给予糖尿病患者的胰岛素衍生物。另外或备选地，本发明涉及提供具有高的口服生物利用度的胰岛素衍生物。

本发明的另一方面涉及提供在例如每周一次皮下给予后具有减少的每日波动，例如在血浆浓度(C_max和C_min)之间的变化的胰岛素衍生物。