[发明专利]稳定的艾菲康唑组合物

说明书

本发明提供含有艾菲康唑、丁羟甲苯、乙二胺四乙酸盐和任选的柠檬酸的组合物。该组合物表现出稳定的颜色外观，并且在真菌感染的治疗中是有用的。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年10月3日提交的第61/886,569号美国临时 专利申请和于2014年1月1日提交的第61/922,867号美国临时专利申 请的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。

发明背景

已知诸如酮康唑、伊曲康唑和氟康唑的三唑抗真菌化合物已成为 科学研究、药物研发和医学应用的对象。虽然这类化合物常表现出抗 真菌活性，但在不同类型的药物制剂和治疗中其具有不同的功效和有 效性。艾菲康唑(CAS注册号164650-44-6)为在甲真菌病的治疗中已证 明活性的三唑。已在例如，第8,486,978号美国专利中描述了适用于在 甲真菌病的治疗中局部递送艾菲康唑的制剂以及其他三唑抗真菌药物。 在储存时，一些含有三唑活性成分的制剂表现出不同程度的不稳定性。 已知某些制剂在短达一天或两天的储存期内变色，得到从黄色至深红 色或棕色的组合物颜色。这种变色会妨碍不愿自我使用变色组合物的 患者按规定使用组合物。因此需要诸如艾菲康唑的三唑的稳定制剂。 本发明满足了此需要。

发明概述

在第一个方面中，本发明提供含有约0.5重量％至约15重量％的 艾菲康唑、丁羟甲苯(BHT)和乙二胺四乙酸(EDTA)盐的液体或半固体 组合物。BHT和EDTA盐的量足以确保组合物：(i)在初始配制时为 无色，以及(ii)在至少约40℃的温度下储存至少三周后为无色或淡 黄色。在一些实施方案中，组合物在约65℃的温度下储存一个月后 为无色或淡黄色。

在一些实施方案中，艾菲康唑的量为约8％(w/w)至约12％(w/w)。 在一些实施方案中，艾菲康唑的量为约10％(w/w)。在一些实施方案 中，艾菲康唑的量为约0.5％(w/w)至约5％(w/w)。在一些实施方案中， 艾菲康唑的量为约2％(w/w)。

在一些实施方案中，BHT的量为约0.01％(w/w)至约2％(w/w)。

在一些实施方案中，EDTA或EDTA盐的量为约0.0001％(w/w) 至约1.5％(w/w)。在一些实施方案中，EDTA或EDTA盐的量为约 0.0001％(w/w)至约0.0005％(w/w)。在一些实施方案中，将组合物配 制为溶液。在一些实施方案中，EDTA或EDTA盐的量为约0.00025％ (w/w)且BHT的量为约0.1％(w/w)。

在一些实施方案中，EDTA或EDTA盐的量为约0.01％(w/w)至约 1％(w/w)。在一些实施方案中，将组合物配制为凝胶。在一些实施方 案中，EDTA或EDTA盐的量为约0.1％(w/w)且BHT的量为约0.1％ (w/w)。

在一些实施方案中，组合物还包含约0.01％的柠檬酸(w/w)至约1％ 的柠檬酸(w/w)。在一些实施方案中，组合物包含约0.05％的柠檬酸 (w/w)至约0.25％的柠檬酸(w/w)。在一些实施方案中，组合物包含约 0.075％的柠檬酸(w/w)至约0.15％的柠檬酸(w/w)。

在一些实施方案中，通过目视检测确定组合物的颜色。在一些实 施方案中，通过评估UV-可见吸光度值确定颜色。

在一些实施方案中，组合物在65℃储存至少一个月后表现出400 nm处0.4吸光度单位(AU)或更小；500nm处0.1AU或更小；和/或600 nm处0.1AU或更小的UV-可见吸光度值。在一些实施方案中，组合 物在65℃储存至少一个月后表现出：400nm处0.4AU或更小；500nm处0.1AU或更小；和600nm处0.1AU或更小的UV-可见吸光度值。