[发明专利]法尼醇X受体的抑制剂和在医学中的用途

说明书

本发明公开的是法尼醇X受体的抑制剂，例如式(I)的抑制剂，其中R¹，R²，R⁴，X，Y，Z，m，和n如本文中所限定，其可用于在需要其的哺乳动物中治疗或预防肥胖，2型糖尿病/胰岛素抗性和非酒精性脂肪肝病。还公开的是包含药用载体和至少一种本发明的化合物的组合物，抑制哺乳动物中法尼醇X受体的方法，和治疗或预防哺乳动物中的肥胖的方法。

对相关申请的交叉引用

本专利申请要求2013年8月1日提交的美国临时专利申请号61/861,109和2014年5月29日提交的美国临时专利申请号62/004,436的权益，所述临时申请通过参考结合于此。

发明背景

肥胖已经达到世界范围的流行比例，并且与慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝和癌症相关。由于能量摄入超过能量消耗，导致过量的热量在脂肪组织中以脂肪形式净储存，造成肥胖形成。肥胖在代谢上与2型糖尿病(胰岛素抗性)和脂肪肝关联，后者可以导致脂肪肝炎、肝癌发生和肝衰竭。因此，抑制食欲、阻断膳食脂肪吸收、诱导脂肪迁移或增加代谢的药学方法在治疗肥胖和相关代谢病症方面是理想的。

法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)是孤儿核受体，最初从大鼠肝cDNA文库中鉴定(Forman，等人，Cell 81:687-693,1995)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是包括类固醇，类视黄醇和甲状腺激素的受体的转录因子核受体超家族的成员(Mangelsdorf，等人，Cell 83:841-850,1995)。RNA印迹和原位杂交分析显示，FXR最大量地表达在肝、肠、肾和肾上腺中(B.M.Forman，等人，Cell 81:687-693.1995；Seol，等人，Mol.Endocrinol.9:72-85，1995)。FXR是配体激活的核受体，其作为与由维生素A衍生物9-顺式视黄酸激活的视黄酸受体α(RXRα)的异二聚体结合DNA。FXR/RXRα异二聚体优选结合于由以反向重复编排并且由单个核苷酸分开的共有AG(G/T)TCA(IR-1基序)的两个核受体半位点组成的应答元件(Forman，等人，Cell 81:687-693,1995)。早期的报道显示，大鼠FXR由微摩尔浓度的法尼醇如法呢醇和保幼激素激活，因此导致最初的名称(Forman，等人，Cell81:687-693，1995)。然而，这些化合物是弱的配体并且也未能激活相应的小鼠和人FXR，造成内源FXR配体的性质存在疑问。然而，发现多种天然存在的胆汁酸在生理浓度结合并激活FXR(Makishima，等人，Science 284:1362-1365，1999；Parks，等人，Science 284:1365-1368，1999；Wang等人，Mol.Cell 3:543-553,1999；PCT WO00/37077，2000年6月29日公开)。充当FXR配体的胆汁酸包括鹅去氧胆酸(CDCA)，脱氧胆酸(DCA)，石胆酸(LCA)，和牛磺酸以及这些胆汁酸的甘氨酸缀合物。