[发明专利]肽

说明书

本发明提供至少部分可衍生于人促甲状腺激素受体(TSHR)的肽，该肽能够在不进一步抗原处理的情况下在体外结合MHC分子并被呈递至T细胞。本发明还涉及这些肽用于阻止或抑制格雷夫氏病(Graves’Disease)中活化性自身抗体的形成的用途。

发明领域

本发明涉及肽，该肽的至少一部分衍生于促甲状腺激素受体(TSHR)。这些肽可以用于格雷夫斯病(Graves Disease,GD)的预防和/或治疗。

发明背景

格雷夫氏病特征是活动过度的甲状腺，其导致产生过多量的甲状腺激素和甲状腺的肿大(甲状腺肿)。导致的甲状腺功能亢进的状态可能导致一大批的神经心理和身体症状。GD是甲状腺功能亢进的最普遍的原因(所有病例的60-90％)，并通常在中年期间呈现自身，但也出现于儿童，青少年，以及老年中。它影响高达2％的女性人群，且在女性中比在男性中常见五倍到十倍之间。儿童GD在美国影响着约6,000名儿童，且在欧洲影响着6,000名。GD也是严重甲状腺功能亢进的最普遍原因，其与较轻度形式的甲状腺功能亢进相比，伴随更多的临床体征和症状以及实验室异常。

存在与GD相关的较强的遗传成分。最近没有对GD的群体研究，但是确实存在几项对甲状腺功能亢进的准群体(quasi population)研究，并且因此关于GD的发生率和流行率(prevalence)的所有评估是近似的。甲状腺功能亢进的发生率在26:100,000至93:100,000变化，而总体流行率估算为1.3％，其中42％的病例是明显的，而62％是亚临床的(subclinical)。

约30-50％患有GD的人也会患有格雷夫氏病眼病(Graves’opthalmopathy，GO)，一只或两只眼睛的突起。许多GO的病例是轻度且自身限性的(self-limiting)，然而，20％的病例具有显著/中度到严重的疾病，其中至少一半需要类固醇，并且3-5％的GO患者具有痛苦的，威胁视力的疾病，伴随着甲状腺机能障碍性视神经病变(dysthyroid opticneuropathy,DON)。由于眼睑晚上不能闭合，眼睛的微微移动可能导致角膜的严重干燥。视神经的压力增大可能导致视野缺损和视力下降。GO还可能与胫前粘液性水肿(pretibialmyxedemia)有关。

GD的症状和体征实际上都来自于甲状腺功能亢进的直接和间接效应，其中主要的例外是GO，甲状腺肿和胫前粘液性水肿。甲状腺功能亢进的症状可以包括失眠，手抖(handtremor)，活动过度，脱发(hair loss)，出汗过多(excessive sweating)，热不耐受性(heatintolerance)和食欲增加但体重减轻(weight loss despite increased appetite)。其它体征最普遍的是弥漫性肿大的(通常是对称的)无压痛的甲状腺，睑后退(lid lag)，由于格雷夫氏眼病的过度流泪，心脏心律失常和高血压。甲状腺毒性患者可以经历行为和个性的变化，例如精神病，焦虑和抑郁。在较轻度的甲状腺功能亢进中，患者可以经历较不太明显的表现，例如焦虑，烦乱不安(restlessness)，易怒(irritability)和情绪不稳定(emotional lability)。

目前，对于GD没有可用的疗法，因此目前的治疗涉及靶向呈现的症状。对于GD存在三种治疗形式，口服抗甲状腺药物(ATDS)，放射性碘(RAI)和甲状腺切除术。后两种方法导致甲状腺激素的终生补充。使用放线性碘的疗法在美国是最普遍的治疗，而在欧洲，日本和世界上大多数其它国家，ATDS是一线治疗。

ATD疗法与一些罕见的副作用有关，并具有50-60％的缓解率(remission rate)。越来越多的认识到RAI可能促进或恶化活动性GO，而在美国使用ATD治疗的患者的数量在增长中。

由于每种治疗选项的不同成效，如果第一种尝试的治疗被证明不是完全成功，那么患者通常进行多于一种方法。复发或随后的甲状腺功能减退的风险是巨大的，对于GD可用治疗的一般效力低于期望。因此，对于GD的可替换疗法存在需要，所述疗法在治疗GD和减轻或减少所述疾病的症状方面有效。