[发明专利]奥地帕西在治疗粘多糖贮积症中的用途

说明书

本发明涉及4‑甲基‑2‑氧代‑2H‑1‑苯并吡喃‑7‑基‑5‑硫代‑β‑D‑木吡喃糖苷在治疗诸如Maroteaux‑Lamy综合征的粘多糖贮积症中的用途。

技术领域

本发明涉及奥地帕西(odiparcil)或者包含该化合物的药物组合物在治疗粘多糖贮积症、特别是Maroteaux-Lamy疾病中的用途。

背景技术

粘多糖贮积症(MPS)是与酶缺陷有关的退行性遗传疾病。特别地，MPS由催化称为糖胺聚糖(GAG)的复合糖分子的逐步代谢(gradual metabolism)的溶酶体酶的失活或缺乏引起。这类酶缺乏引起GAG在患病的受试者的细胞和组织中、尤其是在细胞溶酶体中累积，导致永久和渐进的细胞损伤，这影响了患病的受试者的外貌、体能、器官功能，并在多数情况下影响患病的受试者的心智发育。

已经确定了十一种不同的酶缺陷，对应于MPS的七种不同的临床分类。各MPS的特征在于降解粘多糖(即硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素和硫酸角质素)的一种或多种酶的失活或缺乏。

粘多糖贮积症III型(MPS III)或Sanfilippo疾病是粘多糖贮积症群组的溶酶体贮积疾病，其特征在于严重且快速的智力退化。最初的症状出现在2岁-6岁之间：行为问题(运动过度、攻击性)和智力退化，以及具有非常温和的变形迹象的睡眠问题。神经损伤在年龄为10岁左右变得更为显著，并丧失精神运动的习得以及与周围人的交流。癫痫通常在年龄为10岁以后发生。该疾病是由于未降解的硫酸乙酰肝素的存在，其归因于硫酸乙酰肝素的分解代谢所需的四种酶的一种或其它种的缺陷，这四种酶分别负责MPSIII的四种类型之一：IIIA型(乙酰肝素磺酰胺酶)、IIIB型(α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶)、IIIC型(乙酰CoA：α-氨基葡萄糖苷-N-乙酰基-转移酶)和IIID型(N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸酯硫酸酯酶)。当前对于这种疾病尚无有效的治疗方法。

粘多糖贮积症VI型(MPS VI)或Maroteaux-Lamy疾病是粘多糖贮积症群组的溶酶体贮积疾病，其特征在于严重的体细胞损害(somatic involvement)和精神智力复原的缺失。这种罕见的粘多糖贮积症的患病率为出生人数的1/250 000-1/600 000。在严重的形态中，最初的临床表现发生在6-24个月之间，并逐渐加重：面部畸形(巨舌、口时常半开、加厚特征(thick features))、关节限制、非常严重的多发性骨发育障碍(扁平椎、脊柱后凸、脊柱侧凸、鸡胸、膝外翻、长骨变形)、体型小(低于1.10米)、肝肿大、心脏瓣膜损伤、心肌病、耳聋、角膜混浊。智力发育通常正常或基本上正常，但听觉和视觉的损伤可导致学习困难。疾病的症状和严重程度在不同患者之间变化很大，并且还存在中间形态或者甚至非常温和的形态(与心血管损害相关的脊椎骨骺发育不良)。如同其它的粘多糖贮积症，在N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶(也称为芳基硫酸酯酶B)的情况下，Maroteaux-Lamy疾病与粘多糖代谢酶的缺陷有关。这种酶对硫酸皮肤素的硫酸酯基团进行代谢(Neufeld等，“Themucopolysaccharidoses”，The Metabolic Basis of Inherited Diseases，Scriver等编著，New York，McGraw-Hill，1989，第1565-1587页)。这种酶缺陷阻碍了硫酸皮肤素的逐步降解，从而导致硫酸皮肤素在贮积组织的溶酶体中的累积。当前，批准治疗这种疾病的药物只有一种：(重组人加硫酶)，其花费非常高(在美国，每年约$350,000)。这种治疗的替代方案是骨髓同种异体移植。

粘多糖贮积症VII型(MPS VII)或Sly疾病是粘多糖贮积症群组的非常罕见的溶酶体贮积疾病。症候学极其多样：产前形态(非免疫性胎儿胎盘水肿)、严重的新生儿形态(在幸存者事件中，伴有畸形、疝气、肝脾肿大、畸形足、骨发育不全、显著的张力减退以及演变为生长迟滞和深度智力缺陷的神经学问题)、在青春期或者甚至在成年期发现的非常温和的形态(胸椎后凸)。该疾病归因于在溶酶体中对多种糖胺聚糖(硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素)的累积作出回应的β-D-葡萄糖苷酸酶的缺陷。当前对于这种疾病尚无有效的治疗方法。