[发明专利]含有聚乙二醇的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有式(1)表示的化合物或其盐及聚乙二醇的药物 组合物、以及将式(1)表示的化合物或其盐稳定化的方法。

[式(1)中，

R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、C_1－6烷基、被1个或多个卤 素原子取代的C_1－6烷基、C_1－6烷氧基或被1个或多个卤素原子取代 的C_1－6烷氧基；

R²表示氢原子、C_1－6烷基、C_1－6烷基羰基或被1个或多个羟基 取代的C_1－6烷基羰基]

背景技术

专利文献1中记载了以下内容：式(1)表示的化合物，在使用 了VEGF诱发HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中显示细胞增 殖抑制作用，在使用了小鼠荷瘤模型的试验体系中显示肿瘤增殖抑 制作用，在使用了大鼠佐剂性关节炎(ADJUVANTARTHRITIS)模 型的试验体系中显示足部浮肿抑制作用，在使用了大鼠脉络膜血管 新生模型的试验体系中显示脉络膜血管新生抑制作用。专利文献1 中还记载了：由于具有上述药理作用，所以式(1)表示的化合物作 为药物是有用的，尤其是作为癌、类风湿性关节炎、老年性黄斑变 性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿等疾病的预防或治疗剂 而受到期待。

另外，专利文献2中记载了作为式(1)表示的化合物之一的2 －[[[2－[(羟基乙酰基)氨基]－4－吡啶基]甲基]硫基]－N－[4－(三 氟甲氧基)苯基]－3－吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物 (crystalpolymorphism)及它们的制造方法。专利文献2中还记载了： 2－[[[2－[(羟基乙酰基)氨基]－4－吡啶基]甲基]硫基]－N－[4－(三 氟甲氧基)苯基]－3－吡啶甲酰胺的苯磺酸盐的保存稳定性优异，即 使反复进行口服给药，也未在胃中发现矿物沉淀。

另一方面，专利文献3～5中公开了含有作为受体酪氨酸激酶抑 制化合物的N－[4－(3－氨基－1H－吲唑－4－基)苯基]－N’－(2 －氟－5－甲基苯基)脲及聚乙二醇的眼科用组合物。

另外，专利文献6中公开了含有雷帕霉素及聚乙二醇的眼科用 组合物。

然而，专利文献1～6中并未记载含有式(1)表示的化合物或 其盐及聚乙二醇的药物组合物，另外，对于聚乙二醇可提高药物组 合物中的药理活性化合物的稳定性的内容也没有任何记载。

专利文献1：美国专利申请公开第2007/0149574号说明书

专利文献2：美国专利申请公开第2012/0116088号说明书

专利文献3：国际公开WO2007/076358号小册子

专利文献4：国际公开WO2009/014510号小册子

专利文献5：国际公开WO2010/101971号小册子

专利文献6：美国专利第8367097号说明书

发明内容

本申请发明人在开发含有上述式(1)表示的化合物或其盐(以 下也称为“本化合物”)的药物组合物的过程中发现，在溶解有本 化合物的药物组合物中，本化合物的稳定性显著降低。

本发明的课题在于提供一种药物组合物，所述药物组合物为含 有本化合物的药物组合物，药物组合物中的本化合物稳定，而且药 物组合物具有持续释放出本化合物的性质。

为了解决上述课题，本申请发明人对溶解本化合物的溶剂(例 如，聚乙二醇、二甲基亚砜、N－甲基吡咯烷酮、N,N－二甲基乙酰 胺)进行了深入研究，结果发现，在使用了聚乙二醇时，即使在药 物组合物中长期保存本化合物，本化合物也具有高的残存率，从而 完成了本发明。

即，本发明涉及以下方案。

(1)一种药物组合物，其含有上述式(1)表示的化合物或其 盐及聚乙二醇。

(2)如上述(1)所述的药物组合物，其中，上述式(1)中，

R¹表示C_1－6烷氧基或被1个或多个卤素原子取代的C_1－6烷氧 基；

R²表示C_1－6烷基羰基或被1个或多个羟基取代的C_1－6烷基羰 基。