[发明专利]联苯衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了新的联苯衍生物、其同分异构体或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，以及包含它们的药物组合物。本发明的新的联苯衍生物、其同分异构体或药学上可接受的盐起到毒蕈碱M3受体拮抗剂的作用，并且因此可用于预防或治疗选自以下的疾病：慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征。

技术领域

本发明涉及新的毒蕈碱M3受体拮抗剂，并且更特别地涉及具有毒蕈碱 M3受体拮抗活性的新的联苯衍生物、其同分异构体、其药学上可接受的盐或其水合物，它们的制备方法，以及包含它们作为活性成分的药物组合物。

背景技术

在包括脑部和唾液腺在内的人体的所有部位中发现毒蕈碱受体。此类受体是G-蛋白偶联受体的成员，并且进一步被分成5个亚型(M1至M5)。在这些亚型中，在动物和人类的组织中普遍发现M1、M2和M3受体，并且已经阐明它们的药理学性质。毒蕈碱M1受体主要在大脑皮层中表达，并且涉及较高的认知功能的调节。M2受体主要在心脏和膀胱平滑肌中被发现，并且涉及心律的调节。已知的是，M3受体在许多周围组织中普遍表达，并且涉及胃肠道和尿道的刺激以及唾液分泌。M4和M5受体在脑部中被发现，并且M4受体主要涉及运动，但M5受体的作用仍不清楚。

通常，发现毒蕈碱受体拮抗剂可用于治疗多种疾病，例如慢性阻塞性肺病、哮喘、肠易激综合征、尿失禁、鼻炎、痉挛性结肠炎、慢性膀胱炎、阿尔兹海默病、老年痴呆、青光眼、精神分裂症、胃食管返流病、心律失常和多涎综合征(Invest.Drugs,1997,6(10),1395-1411,Drugs Future,1997, 22(2)135-137,Drugs Future,1996,21(11),1105-1108,DrugsFuture,1997,22 (7),733-737)。

同时，已知的是，在毒蕈碱受体中，M2和M3受体在人类膀胱中是主要的，并且发挥调节膀胱收缩的作用。M2受体以比M3受体大至少3倍的量存在于膀胱中，并且其通过β-受体发挥抑制膀胱松弛的作用，而非直接参与膀胱收缩。因此，M3受体似乎在膀胱收缩中发挥最重要的作用。因此，针对M3受体的选择性拮抗剂表现出针对毒蕈碱膀胱收缩的优异抑制作用，但抑制唾液分泌而导致口干。

因此，本发明人已经制备新的衍生物，所述衍生物通过它们与毒蕈碱 M3受体的选择性结合而可以呈现功能活性，并且具有最小的副作用，由此完成本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

本发明的又一目的是提供包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物的毒蕈碱M3受体拮抗剂。

技术方案

本发明提供了新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了制备新的联苯衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

本发明还提供了包含作为活性成分的新的联苯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物的毒蕈碱M3受体拮抗剂。

如本文所用，术语“烷基”表示直链或支链的烃基。例如，C₁-C₆烷基是具有1至6个碳原子的脂族烃，并且旨在包括所有甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基等。

如本文所用，术语“烷氧基”意指其中羟基的氢原子被烷基取代的基团。例如，C₁-C₆烷氧基旨在包括所有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、异戊氧基等。