[发明专利]共晶的合成与颗粒工程

说明书

本发明公开了一种规模上可伸缩的和无溶剂的用于制备颗粒形式的共晶的方法。制备该共晶的方法包括以下步骤：a)将能够形成共晶的至少第一物质与第二物质的熔融混合物供料至雾化器；b)使所述熔融混合物雾化为液滴；c)使所述液滴凝固为颗粒；d)收集所述颗粒。本发明还提供了根据本发明的方法制备的共晶在药物组合物的配制中的用途。本发明还提供了根据本发明的方法获得的或可获得的共晶。还提供了包含根据本发明的方法制备的共晶的药物组合物，特别是包含根据本发明的方法制备的颗粒形式的共晶的药物组合物。

本发明涉及生产共晶，并且特别地但非排他性地涉及一种无溶剂，规模上容易伸缩(scalable)的方法，该方法与连续的制药工艺是兼容的，并且允许在单阶级操作下的共晶合成和颗粒工程，而无需任何下游加工。

自二十世纪90年代组合化学和高通量药物筛选平台的来临，进入制药管线的新化学实体(NCEs)的数量呈指数级增长。一个主要的问题是，这些呈现治疗潜力的分子中的70-90％也存在溶解度限制(即BCS二类和四类)。差的溶解性决定了有限的生物利用度，调理药物治疗效果。为了克服这个问题并促进新颖的生物活性化学实体向临床的成功转化，已经使用了不同的工程和配制平台，如粒度减小、自乳化药物递送系统、环糊精复合物、盐形式、共晶或无定形固体分散体。

优选的方法和固态形式将依赖于分子的性质和目标性能。然而，如果在晶体状态，更方便将API开发为口服剂型的形式。

已知共晶作为可替代的晶体工程平台来改善富有挑战性的晶体分子的物理化学性质。虽然是一种新兴技术，但是由于其改善的总稳定性和性能，如今人们认为共晶是无定形药物和无定形固体分散体的潜在的可替代品(Cryst.Growth Des.2011,11,2662-79)。

药物共晶是至少两种分子(例如，一种是API或API的盐和另一种是共形成物质)的多组分晶体，以实现稳定的分子复合物(J.Am.Chem.Soc.2004,126,13335-42)。由于对于共晶形成没有特定的结构要求(相反，例如盐形成需要分子具有可电离基团)，共晶在理论上可以应用于任何分子(酸、碱、非离子化的分子)。优选的API的例子包括但不限于溶解速率和溶解度受限的(即BCS二类)(J.Am.Chem.Soc.2003,125,8456-57)、稳定性差的(Int.J.Pharm.2006,320,114–23)、吸湿性的(Cryst.Gowth Des.2005,5(3),1013-21)或可压性差的(Cryst.Growth Des.2008,8(5),1575-79)。所使用的共形成物质是与API具有有利的分子间相互作用、促进氢键结合，范德华力或π-堆积(US 2012/0258170 A1；US 2014/0031403 A1)的活性或非活性成分(例如药物赋形剂、维生素、矿物质、氨基酸、其他API)。所得共晶呈现出与母体API、共形成物质或其物理混合物相比非常不同的物理化学性质。

共晶的其它机会除了其它物理化学性质(例如纯度、毒性、味道)(PharmaceuticalSalts and Co-crystals.2012.110-27)，还与API的渗透性和生物利用度的提高(即BCS三类和四类)(US 2011/0028435 A1)、下游加工性的改善(如粒度、形态、流动性)相关。此外，还可以应用共结晶以使生产过程本身受益。例如，共结晶已被用来作为生物和化学反应的分离技术。共晶的形成被任意一种得自发酵的终产物促进，以促进产物去除并增加工艺产量(Cryst Growth Des.2010,10(3),1171-79)。在第二个实例中，提倡共结晶以克服在共混步骤中的常见挑战，即消除批次与批次之间的混合差异性，以及在产品操作和运输期间的颗粒离析问题(US 2011/0028435 A1)。

尽管共结晶的潜力巨大，但是以工业规模高效率地生产共晶仍具有挑战性，因为实现理想的结晶形式所必须的热力学和动力学结晶窗口非常狭窄。