[发明专利]具有高度表达的FAS配体的干细胞组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是基于2013年9月11日提交、代理人档案号为 374634-000440且名称为“StemCellCompositionsandMethodsfor InhibitionofMultipleMyelomaCellsviatheFas-L/FasPathway,”的美国 临时专利申请61/876,694并要求其优先权。本申请还是2014年6月24 日提交的代理人档案号094852-0019的题为“ACompositionof MesenchymalStemCells”的专利合作条约(PCT)专利申请序列号 PCT/US2014/043918的部分继续申请。这些专利申请中每一个的全部内 容以引用的方式并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本公开是以由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)的 卫生和人类服务部门授予的合同号R01DE017449在政府支持下进行。 政府对本公开享有某些权利。

技术领域

本公开总体上涉及一种干细胞治疗。本公开还涉及一种使用包含 具有高度表达的Fas-L的干细胞的组合物的干细胞治疗。本公开还涉及 一种多发性骨髓瘤的干细胞治疗。本公开还涉及一种包含具有高度表 达的Fas-L的干细胞的组合物。本公开还涉及包含具有高度表达的 Fas-L的干细胞的组合物的制备。本公开还涉及通过使用阿司匹林制备 包含具有高度表达的Fas-L的干细胞的组合物。

相关技术的描述

多发性骨髓瘤(MM)是第二种最常见的血液恶性肿瘤，在美国每年 的发病率是14,000例，占13％的血液癌症和1％的所有人类癌症[1]。(方 括号中的一位数字或两位数字，即[1]至[62]对应于在本公开的相关技术 参考文献部分中所公开的每个参考文献前面的方括号中的数字。)MM 是大多数血液恶性肿瘤中比较独特的，有较大的能力通过遏止成骨细 胞生成、刺激破骨细胞生成及随后骨髓中邻近肿瘤病灶的区域中骨吸 收与骨形成的解偶合来诱发溶骨性病变[2]。因此骨病变的出现是MM 患者的一个主要特征[3]；溶骨性或局灶性病变的数量与患有MM的患 者的临床疾病进展有关[4]。超过80％MM患者患有大的溶骨性病变， 且临床上有效治疗剂的缺乏导致骨骼并发症的严重性增加且实际上由 于对感染的抵抗力降低(也就是免疫缺陷)、血钙过多、贫血及肾衰竭等 等所致的死亡[5]。据估计中值总存活率为3至5年的MM占大约20％ 因血液恶性肿瘤所致的死亡及1至2％癌症相关的总死亡[6]。目前，医 治仅是少数MM患者的现实目标。与浆细胞恶性肿瘤有关的高发病率 和死亡率导致对此病状的有效管理的需求增加。

现在公认的是，MM骨骼疾病是成骨细胞失活的反映[3,7]。因此 成骨细胞功能在MM患者的骨骼中的调整早已是用于设计MM相关骨 骼疾病的治疗剂的主要目标。为此，抑制破骨细胞活性和/或激活成骨 细胞的双膦酸盐如帕米膦酸盐以及新颖试剂如来那度胺 (lenalidomide)、达沙替尼(dasatinib)和硼替佐米(bortezomib)已被鉴别用 于治疗MM诱发的成骨细胞失活[2,8]。对成骨细胞形成和从MSC分化 的调节中牵涉的信号传导途径的认识的增加可能提供对MM诱发的成 骨细胞抑制中所牵涉的病理生理学机制的更透彻的理解且容许开发针 对骨骼损伤的潜力更大的治疗剂[2,8,9]。就此而言，探究了新颖成骨细 胞活化剂如dickkopf-1-中和抗体[10]和活化素A信号传导抑制剂[11]用 于MM骨骼疾病的临床治疗。传统细胞毒性剂和新颖试剂的组合与单 独用标准剂量的化学疗法的治疗相比导致更高的反应率和改善的长期 存活率。令人遗憾地，并不是所有患者都对确定的新颖试剂有反应， 且甚至那些有反应的最终仍将复发或变成现行方案所难治型的患者。 此外，大的溶解性病变通常不能修复，甚至在长期缓解之后依然这样， 且复发经常发生在预先存在的病变中[4]。因此，迫切需要另外的方法 来实现全身骨骼合成代谢并且修复大的溶骨性病变。