[发明专利]治疗脆性X综合征及相关疾病的方法

说明书

相关申请

本申请要求于2013年9月9日提交的临时申请USSN61/875,384、于 2013年9月26日提交的USSN14/038258和于2014年5月9日提交的临 时申请USSN61/991,351的优先权和权益，其内容分别在此通过引用整体 并入本文。

技术领域

本发明一般性地涉及治疗或缓解脆性X综合征及相关疾病的症状的 方法。

背景技术

如其名称所暗示的，脆性X综合征(FragileXSyndrome，FXS)与 中期染色体中在图谱位置Xq27.3处表达为等色裂隙的脆性部位相关。脆 性X综合征是一种遗传性疾病，其由位于X染色体上的脆性X智力低下 1(fragileXmentalretardation1，FMR1)基因的5’-非翻译区中的突变 引起。引起FXS的突变与脆性X智力低下基因FMR1中的CGG重复相 关。在大多数的健康个体中，CGG重复的总数量为小于10至40，平均 为约29。在脆性X综合征中，CGG序列重复200次至超过1,000次。当 对象具有超过约200个CGG重复时，脆性X基因变得超甲基化，这使该 基因沉默。结果，不产生或者以降低的水平产生脆性X智力低下蛋自 (fragileXmentalretardationprotein，FMRP)，并且该对象表现出FXS 的表现。

FMR1基因的前突变扩增(55至200个CGG重复)在普通群体中较 为频繁，其中估计流行率为女性1/259和男性1/812。前突变的携带者通 常具有正常的IQ，但是情感问题例如焦虑较为常见。年长的男性前突变 携带者(50岁及以上)发生进行性意向性震颤和共济失调。这些运动障 碍频繁地伴随着进行性认知和行为困难，包括记忆丧失、焦虑以及执行功 能缺陷、独处或应激性行为，和痴呆。这一疾病已认定为脆性X相关性 震颤/共济失调综合征(fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome， FXTAS)。对患有FXTAS的对象的磁共振成像揭示小脑中脚和邻近小脑 白质中的T2加权信号强度增强。

FXS作为外显率降低的X连锁显性疾病而分离。携带脆性X突变的 任何性别均可表现出不同严重程度的智力障碍。患有FXS的儿童和成人 具有不同程度的智力障碍或学习障碍以及行为和情绪问题，包括自闭样特 征和倾向。患有FXS的幼儿通常具有发育重要事件(例如学习如何坐、 行走和说话)的延迟。受侵袭的儿童可具有频繁发怒、注意力难以集中、 频繁癫痫发作(例如，颞叶癫痫发作)，常常高度焦虑、易于不知所措， 可具有感觉性觉醒过度紊乱、胃肠道紊乱，并且可具有说话问题和异常行 为，例如挥舞手和咬手。

FXS可通过对来自对象的样品(例如，血样、口腔样品)进行建立 的遗传测试来诊断。所述测试基于CGG重复的数量来确定该对象的 FMR1基因中是否存在突变或前突变。

患有FXS的对象还可具有自闭症。经诊断患有自闭症的所有儿童中 约5％具有FMR1基因的突变并且还具有脆性X综合征(FXS)。自闭症 谱系障碍(autismspectrumdisorder，ASD)见于约30％患有FXS的男 性和20％患有FXS的女性中，并且另外的30％FXS个体表现出自闭症症 状但不诊断具有ASD。虽然智力障碍是FXS的标志性特征，但是患有FXS 的对象常常表现出自闭症特征，范围从轻度病例中的羞怯、缺乏眼神接触 和社交焦虑到重度受侵袭者中的挥舞手、咬手和持续言语。患有FXS的 对象表现出与自闭症相关的其他症状，例如注意力不足和多动、癫痫发作、 对感觉刺激过敏、强迫性行为以及胃肠道功能改变。FMR1突变阻止或者 极大地降低了单一蛋白质(FMRP)的表达。认为在不存在FMRP情况 下的脑发育导致FXS的主要症状。

除核心症状之外，患有FXS的儿童还频繁地具有严重的行为紊乱， 例如易怒、攻击和自伤行为等。在对患有FXS之男性(8至24岁)的最 近研究中，报道在两个月的观察期内，79％的对象中有自伤行为且75％ 的对象中有攻击行为。