[发明专利]骨质疏松症治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种将酰基硫脲化合物或其盐作为有效成分的骨质疏 松症的治疗剂、及医药组合物。

背景技术

关于骨质疏松症，在2000年的美国国立卫生研究所(NIH)的共 识会议中，提出将骨质疏松症定义为“以骨强度的降低为特征且骨折 的风险变得容易增大的骨胳疾病：Askeletaldisordercharacterizedby compromisedbonestrengthpredisposingtoanincreasedriskoffracture”， 实际上，为因骨密度的降低和骨质的劣化而导致骨强度降低的疾病(非 专利文献1)。骨质疏松症被分类为伴随年龄增加、闭经或妊娠而使骨 密度降低的原发性骨质疏松症和以某些疾病为背景因素的继发性骨质 疏松症。

骨密度的降低是由于骨吸收的亢进超过骨形成而产生，但也涉及 成骨细胞功能及与其相伴的骨形成的降低(非专利文献2)。即，由于 骨吸收与骨形成所引起的骨重塑的平衡失衡、骨吸收占优势的情况较 深地干预病情。

目前，将腰椎与大腿骨颈部的骨质疏松症的患者合起来计算，推 测在日本有1280万人(2005年)，大腿骨颈部骨折产生数量以每年14 万8100人急速增加，正在开发各种治疗方法或预防剂。

目前的骨质疏松症治疗剂主要使用有钙吸收促进药、骨形成促进 药、骨吸收抑制药。然而，这些治疗剂一方面显示有效性，另一方面 也报告有严重的副作用。例如钙制剂中频度最高的副作用为胃肠障碍， 且在并用活性型维生素D3制剂的情况下，由于有产生高钙血症的可能 性，因此必须定期进行血液检查(非专利文献3)。

作为双膦酸盐制剂的主要的副作用，报告有胃肠障碍、颚骨坏死、 大腿骨的非典型骨折、低钙血症、肾损伤、及流行性感冒样症状等(非 专利文献4)。另外，其半衰期较长，有在治疗中止后数年间仍残存于 骨骼中的可能性。持续长期地过度抑制骨重塑有引起因骨的钙化度上 升而导致的脆弱化或微小损伤的增加等不良作用的可能性。

另外，针对闭经后的骨量减少，使用有雌激素制剂、或相较于雌 激素制剂对骨的雌激素受体选择性地作用的选择性雌激素调节剂 (Selectiveestrogenreceptormodulators；SERM)。然而，对于雌激素制 剂而言，除子宫内膜出血、白带的增加、乳房痛等对女性激素特有的 副作用以外，报告有深部静脉血栓栓塞症、乳癌及子宫内膜癌的发病 风险的增加(非专利文献5)，另外，SERM虽可以抑制对乳房、子宫 的副作用，但仍然报告有深部静脉血栓栓塞症、热潮红、下肢痉挛(非 专利文献6)。

因此，近年来一直进行以CathepsinK抑制剂、Src激酶抑制剂、 抗硬化素抗体(Anti-Sclerostinantibody)等为新目标的骨质疏松症治疗 剂的临床开发(非专利文献7、8、9)，但现状是作为骨质疏松症治疗 药并不存在兼具优异的有效性与安全性的药剂。

另一方面，已知如4-[2-氟-4-[[[(2-苯基乙酰基)氨基]硫代甲 基]氨基]-苯氧基]-7-甲氧基-N-甲基-6-喹啉甲酰胺这样在喹啉环的6 位具有氨基羰基且在7位具有烷氧基的酰基硫脲化合物为显示出减轻 了副作用的强力的c-Met抑制效果及VEGF受体抑制的抗肿瘤剂(专 利文献1)，另外，与其它抗肿瘤剂并用时显示出优异的增强抗肿瘤效 果的作用(专利文献2)。

然而，全然不知该化合物对骨质疏松症有效。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2009/125597号

专利文献2：国际公开第2013/100014号

非专利文献

非专利文献1：Osteoporosisprevention,diagnosis,andtherapy. JAMA:thejournaloftheAmericanMedicalAssociation.2001；285: 785-95.

非专利文献2：RachnerTD,KhoslaS,HofbauerLC.Osteoporosis: nowandthefuture.Lancet.2011；377:1276-87.