[发明专利]匹多莫德用于治疗炎症相关疾病的用途

说明书

技术领域

本发明涉及活性成分匹多莫德或其立体异构体和/或其生理学上可 接受的盐治疗炎症相关疾病的新用途，所述炎症相关疾病的特征在于 非经典NFkB通路的异常超活化，如变应性疾病、自身免疫性疾病、 或者基于与变应性或自身免疫性不同的机制的其他炎性疾病。

背景技术

在宿主感染期间，对微生物组分的识别是激活先天免疫反应然后 诱导炎性基因表达的关键步骤。以toll样受体(TLR)为例的模式识别 受体是宿主中对细菌、病毒和真菌组分产生应答的关键受体。这种应 答的核心是上调宿主保护、先天和适应性免疫细胞募集、和病原体清 除中涉及的基因的能力。尽管TLR介导的炎性应答对于提供对抗病原 体的免疫防御是至关重要的，但是功能异常的应答可能引起急性和慢 性的炎性状态，所述炎性状态表现为败血症、炎症和自身免疫。因此， 必须严格控制TLR应答的强度和持续时间(Lord等人，2009)。

除了TLR之外，近期的研究聚焦于新的免疫基因家族，被称为 CATERPILLER或NOD样受体的发现和表征。一些NLR基因中的突 变与人类疾病状态有关，包括自身免疫和炎症。在暴露于特定的或多 个来自于病原体的产物之后，NLR基因家族的成员参与调节细胞活化。 NLR基因参与调节各种宿主防御过程。通过对患有免疫和炎性病症的 患者的遗传分析，最明显地揭露NLR基因的相关性(Lord等人，2009)。

Monarch-1，也被称为“含有pyrin结构域的NOD样受体12 (NOD-likereceptor,pyrindomaincontaining12)”(NLRP12)，是最有 名的NLR组分。在人类细胞中，NLRP12起到TLR和TNFR诱导的 NF-κB信号传导的负性调控因子的作用。NLRP12阻断IRAK(IL-1R相 关激酶)-1的超磷酸化/活化，并促进NF-κB诱导激酶(NIK)的降解， 导致降低的NF-κB活化(Lich等人，2007)。

TLR活化的NF-κB信号传导的结果是生成一些炎性细胞因子，包 括TNF-α。这些细胞因子的过度生成导致炎性疾病如变态反应、自身 免疫性疾病和其他急性/慢性炎性疾病的体征和症状。与非经典NF-kB 通路的异常超活化相关的最重要的疾病总结如下(来自ImaniFooladi 等人，2013；Delunardo等人，2013；Meneghini等人，2013；Lv等人， 2013；Monaco等人，2004；Zhang等人，2013；Medeiros,LaFerla.2013；Qu 等人，2012；Wenhong等人，2012；Qi等人，2012；MoriT等人，2012)：

·变应性疾病，如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性变态反应、 特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹和/或变应性血管炎。

·自身免疫性疾病，如斑秃、强直性脊柱炎、自身免疫性心肌病、自身免疫性结缔组织病、自身免疫性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性周围神经病变、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmunepolyendocrinesyndrome)、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性荨麻疹、自身免疫性葡萄膜炎、乳糜泻、慢性疲劳综合症、囊性纤维变性、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年特发性关节炎(或幼年型类风湿性关节炎，或斯蒂尔氏病(Still’sdisease))川崎氏病(Kawasaki'sdisease)、扁平苔癣、红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性热、肖格伦综合症(syndrome)、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)、溃疡性结肠炎、荨麻疹性血管炎、白癜风。

·除了变应性或自身免疫性之外的炎性疾病，如阿尔茨海默氏病、 动脉粥样硬化、慢性肝病、慢性肾病、胃炎、肾小球性肾炎、甲、乙 和丙型肝炎、化脓性汗腺炎(hydradenitissuppurativa)、低丙球蛋白血 症(hypogammaglobulinemia)、间质性膀胱炎、硬化性苔藓、肝脂肪变 性(liversteatosis)、代谢综合征、肥胖症、帕金森氏病、寻常性天疱 疮(pemphigusvulgaris)、缺血后炎症(post-ischemicinflammation)、 银屑病、银屑病性关节炎(Psoriaticarthritis)、雷诺现象、不宁腿综合 征、腹膜后纤维化、血小板减少症。