[发明专利]用于治疗中风的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年7月5日提交的美国临时申请号61/843,125 的权益，其全部内容以引用的方式并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗中风和/或与中风相关的其他神经缺陷的组 合物和方法。

发明背景

中风在流向脑部的血液中断时发生，导致神经组织的死亡和局灶 性神经缺陷。征象和症状可以随着中风的位置和程度改变。在美国每 年所有类型的中风有接近800,000种，并且缺血性中风占这些中风中 的大约80％。Roger等(2011)Circulation123(4):e18-e209。在欧洲，估 计的每年中风事件超过110万，这些中类似的百分比即大约80％是缺 血性中风。Heuschmann等(2009)Stroke40(5):1557-1563。

针对急性中风患者的评价和治疗的指导集中在再灌注疗法和可 能加重中风或使临床过程复杂化的因素。通过病史和身体检查的组合 做出急性缺血性中风的诊断，这与局灶性缺血和引起的神经缺陷是一 致的。使用脑成像，即计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)来 排除出血和其他局灶性病理并记录缺血的早期征象。

重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)为唯一被批准的用于急性缺血性 中风的药物疗法。所述激活物在美国被批准在中风发作的3小时内使 用并且在许多欧洲国家被批准在4.5小时内使用。虽然治疗效果随着 时间降低并且出血的风险增加，但是目前美国心脏协会(American HeartAssociation)指导也建议在中风发作后的最多4.5小时使用(Jauch (2013))。由于窄时窗的缘故，估计仅仅3％的罹患中风的患者接受 rtPA。

发明概述

本发明尤其涉及治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风 的方法，并且涉及使用VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗(natalizumab) 减小与中风例如缺血性中风例如，急性缺血性中风相关的梗塞大小和 /或其他神经缺陷的方法。发现，例如当在中风发作后的指定时间段 内被施用时，VLA-4拮抗剂诸如那他珠单抗可以有效地减小中风例如 缺血性中风例如急性缺血性中风的梗塞大小和其他相关的神经缺陷。 例如，在中风例如缺血性中风发作后的九小时或更短，例如，8、7、 6小时或更短的时间段内向受试者施用VLA-4拮抗剂诸如那他珠单 抗对与中风相关的继发性损伤提供了有效的治疗。本文还公开了用于 治疗中风例如缺血性中风例如急性缺血性中风的制品和试剂盒。

因此，在一个方面，本公开的特征在于一种治疗罹患中风例如缺 血性中风例如急性缺血性中风的人受试者的方法，所述方法包括：在 受试者的中风发作后的12小时或更短，例如，10、9、8、7、6小时 或更短的时间内向受试者施用VLA-4拮抗剂。在一些实施方案中， 在中风发作后的9小时或更短，例如在中风发作后的6小时和9小时 之间的时间内施用VLA-4拮抗剂。在特定实施方案中，在中风发作 后的6小时或更短，例如在中风发作后的3小时和6小时之间、4.5 小时至6小时、5小时至6小时的时间内施用VLA-4拮抗剂。

在另一方面，本公开的特征在于一种治疗罹患中风例如缺血性中 风例如急性缺血性中风的受试者例如人受试者的方法，所述方法包 括：在受试者的中风发作后超过2小时至12小时，例如超过2小时 至10小时或更短、超过2小时至9小时或更短、超过2小时至8小 时或更短、超过2小时至7小时或更短、超过2小时至6小时或更短 的时间内向受试者施用VLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，在中风 发作后的超过2小时至9小时或更短，例如在中风发作后的6小时和 9小时之间的时间内施用VLA-4拮抗剂。在特定实施方案中，在中风 发作后的超过2小时至6小时或更短，例如在中风发作后的3小时和 6小时之间、4.5小时至6小时、5小时至6小时的时间内施用VLA-4 拮抗剂。

在某些实施方案中，α4拮抗剂为抗VLA-4抗体分子，例如本文 所述的抗VLA-4抗体分子。在特定实施方案中，抗VLA-4抗体分子 为单克隆抗VLA-4抗体分子、人源化抗VLA-4抗体分子、人抗VLA-4 抗体分子、嵌合抗VLA-4抗体分子。在一些实施方案中，VLA-4拮 抗剂为抗VLA-4抗体的α4结合片段。在某些实施方案中，α4结合 片段为Fab、Fab'、F(ab')₂或Fv片段。