[发明专利]用于诱导免疫反应的糖疫苗组合物及其治疗癌症的用途

说明书

本发明涵盖包含Globo H‑KLH缀合物和/或治疗性抗体的治疗性组合物以及产生和使用治疗性组合物治疗增生性疾病如癌症的方法。治疗性缀合物包含与载体连接的抗原。特别地，治疗性缀合物包含Globo H部分和KLH部分和/或任选通过接头连接的衍生化KLH部分亚单位。部分地构思治疗性组合物充当癌症疫苗用于加强身体借助免疫系统天然地保护自身免于遭受损细胞或异常细胞如癌细胞所致危险的能力。有效免疫反应是减少疾病严重程度，包括但不限于预防疾病、延迟疾病发作、降低症状严重程度、减少发病率和延迟死亡的免疫反应。

技术领域

本发明总体上涵盖用于癌症免疫疗法的组合物和方法并且尤其涵盖能够激发抗癌症免疫反应的免疫原性糖缀合物。

发明背景

合成糖缀合物激发抗体的用途首先由Goebel和Avery在1929年展示。(Goebel,W.F.和Avery,O.T.,J.Exp.Med.,1929,50,521；Avery,O.T.和Goebel,W.F.,J.Exp.Med.,1929,50,533)。糖通过重氮苯糖苷与载体蛋白连接。用合成性抗原免疫兔生成多克隆抗体。其他研究者(Allen,P.Z.和Goldstein,I.J.,Biochemistry,1967,6,3029；Rude,E.和Delius,M.M.,Carbohydr.Res.,1968,8,219；Himmelspach,K.等人,Eur.J.Immunol.,1971,1,106；Fielder,R.J.等人,J.Immunol.,1970,105,265)开发了用于糖与蛋白质载体缀合的相似技术。

糖缀合物可以用于从接种生成以特异性靶向肿瘤细胞上的已知靶物质的主动免疫治疗药中。对糖抗原的反应正常不涉及利用将辅助体内排斥肿瘤的T细胞。尽管认为不太可能因采用缀合物接种而导致完全排斥肿瘤，但这类治疗将强化免疫监视并且可能减少新肿瘤集落的复现。(Dennis,J.,Oxford Glycosystems Glyconews Second,1992；Lloyd,K.O.,引自Specific Immunotherapy of Cancer with Vaccines,1993,New York Academyof Sciences,50-58)。Toyokuni和Singhal已经描述了一种合成性糖缀合物(oyokuni,T.等人,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,395)，其刺激可度量IgG滴度，该结果有意义，因为IgG反应通常与召集辅助T细胞相关。

糖抗原Globo H(Fucα1→2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glc)在1984年首先由Hakomori等人从乳腺癌MCF-7细胞作为神经酰胺连接的糖脂分离并鉴定。(Bremer EG等人,(1984)J Biol Chem 259:14773-14777)。采用抗Globo H单克隆抗体的其他研究显示Globo H在许多其他癌症上存在，包括前列腺癌、胃癌、胰癌腺、肺癌、卵巢癌和结肠癌，并且仅在正常分泌组织中免疫系统容易不可及的管腔表面上少量表达。(Ragupathi G等人,(1997)Angew Chem Int Ed 36:125-128(1997)。此外，已经确立乳腺癌患者的血清含有高水平的抗Globo H抗体。(Gilewski T等人,(2001)Proc Natl Acad Sci USA 98:3270-3275；Huang C-Y等人,(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103:15-20；Wang C-C等人,(2008)Proc Natl Acad Sci USA105(33):11661-11666)。与Globo H阴性肿瘤患者相比，Globo H阳性肿瘤患者显示较短的存活期。(Chang,Y-J等人,(2007)Proc Natl Acad Sci USA 104(25):10299-10304)。这些研究使得Globo H(一种六糖表位)成为有吸引力的肿瘤标记和用于开发癌症疫苗的可行靶。