[发明专利]用于制备氢羟吗啡酮的方法

说明书

本发明涉及用于合成氢羟吗啡酮(oxymorphone)生物碱和氢羟吗啡酮盐(例如盐酸盐)的改善的方法，该方法具有改善的杂质分布。

我们已开发出克服了现有技术方法相关缺点的改善的方法。本方法适用于大规模制造氢羟吗啡酮生物碱和氢羟吗啡酮盐。

因此，在一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)和酸的水溶液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中该氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量≤3.00面积％的6α-氢羟吗啡醇(6α-oxymorphol)。

该方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化。起始反应混合物的pH可以是不会不利影响所产生的氢羟吗啡酮加合物溶液的杂质分布的任何合适pH。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥1.0至约<7.0的范围内。在一些实施方案中，该pH可≥约1.5。在一些实施方案中，该pH可≥约2.0。在一些实施方案中，该pH可≤约6.5。在一些实施方案中，该pH可≤约6.0。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约≥2.0至约≤约5.5的范围内。该pH在反应过程中可能增加，并且如果期望，该pH可通过添加其他酸或酸/水的溶液来视情况调节以降低pH。

该酸可选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。在一个实施方案中，该酸为乙酸。在另一个实施方案中，该酸为磷酸。在另一个实施方案中，该酸为盐酸。

所形成的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液与反应中所用酸对应。因此，氢羟吗啡酮乙酸盐与乙酸对应，氢羟吗啡酮磷酸盐与磷酸对应，氢羟吗啡酮柠檬酸盐与柠檬酸对应，氢羟吗啡酮酒石酸盐与酒石酸对应，氢羟吗啡酮草酸盐与草酸对应，氢羟吗啡酮盐酸盐与盐酸对应，并且氢羟吗啡酮氢溴酸盐与氢溴酸对应。

可使用水:酸的任何合适wt/wt比。例如，水:酸的wt/wt比可为约10:0.01至约0.01:10，例如约3.0:1至约4.0:1，例如约3.3:1或3.4:1。

14-羟基吗啡酮:酸的wt/wt比可能在约0.01:10g/g至约10:0.1g/g的范围内，例如约1:1至约1.5:1g/g，例如1.30:1至约1.35:1g/g。14-羟基吗啡酮:水之比可能在约至约1:0.005至约1:10的范围内，例如约1:0.01至约1:3.0g/g，例如约1:2.5g/g。水和/或酸的量无特别限制，前提条件是存在足够的水和/或酸来基本上溶解14-羟基吗啡酮。当计算待使用水的总量时，可将催化剂和/或14-羟基吗啡酮(其也可被润湿使用)中存在的水的量考虑在内。

14-羟基吗啡酮基本上溶解在所述水和酸中。可通过使用例如搅拌和/或超声处理辅助促进14-羟基吗啡酮的溶解。

常规而言，14-羟基吗啡酮的氢化是在环境温度下(即，30℃或更低的温度)进行。然而，在本方法中，氢化是在大于40℃且低于反应混合物的沸点的一个或多个温度下进行。反应混合物的沸点可取决于进行氢化反应的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可在≥约50℃至约≤约100℃范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约55℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约56℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约57℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约58℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约59℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≥约60℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约95℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约90℃的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在≤约85℃的一个或多个温度下进行。在一个优选的实施方案中，氢化是在≥约50℃至≤约85℃的范围内(例如≥约55℃至≤约80℃)的一个或多个温度下进行。

氢化催化剂可为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应该选择催化剂(无论非均相或均相)以使得该催化剂优先地还原C-7和C-8处的双键，而非还原C-6处的C＝O键(参见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如，非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相钯催化剂。钯催化剂的实例包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯线。铂催化剂的实例包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂线。