[发明专利]SYK抑制剂的多晶型

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年7月30日递交的美国临时专利申请61/860,197的权益，将其公开的全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本公开涉及抑制脾酪氨酸激酶(Syk)活性的化合物的多晶型以及多晶型药物组合物。本公开还涉及制备所述多晶型和多晶型药物组合物的方法，以及所述多晶型和药物组合物在治疗患有各种疾病的受试者中的用途，所述疾病包括癌症和炎性病症。

背景技术

对脾酪氨酸激酶(Syk)活性的抑制可用于治疗某些类型的癌症和自身免疫性疾病。所发现的抑制Syk活性的化合物之一由式I表示，或其可药用盐：

已在美国专利8,450,321和8,455,493中描述了该化合物及其合成，将8,450,321和8,455,493的全部内容并入本文作为参考，并具体合并到实施例1和2中作为参考。

早期临床口服制剂涉及使用式I化合物的单甲磺酸盐。然而，当向人受试者给药该口服制剂时，在早期临床研究中观察到不同的挑战。首先，观察到较高的个体之间的差异性，这可造成在受试者中产生不同的药效学反应。第二，在酸抑制剂的存在下观察到显著的药物间相互作用以及pH效应，并且希望使该药物间相互作用最小。第三，观察到剂量依赖性食物效应，并且也希望使该效应最小化。第四，希望改善口服生物利用度。

本领域中希望的是式I化合物或其可药用盐的物理稳定形式，其解决了所有这些挑战并有利于制造方法。

发明内容

为了克服式I化合物的单甲磺酸盐的降低的口服生物利用度，研究了新的化合物。选择式I化合物的二甲磺酸盐以用于进一步开发。该二甲磺酸盐可以不同方式描述。例如，该二甲磺酸盐可被描述为具有以下分子结构的式IA化合物：

本领域技术人员将理解，当将式I化合物的二甲磺酸盐描述为以上式IA时，意指离子形式(如式I化合物的阳离子形式与甲磺酸的阴离子形式)。

在一些实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物。在某些实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物。在一个实施方案中，通过本公开提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的一些多晶型。

在一方面，本申请提供了式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的多晶型。在一些方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型。具体地，在一方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)的多晶型3和7。还提供了制造和使用这些多晶型的方法。还提供了通过本申请描述的方法所获得的多晶型产物(如通过所描述的制备方法所获得)。提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种或多种多晶型以及药学可接受的载体的药物组合物。提供了包含式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种或多种多晶型的制品和单位剂型。还提供了包式I化合物的二甲磺酸盐(如式IA化合物)或其水合物的一种或多种多晶型以及使用说明(如在SYK介导的障碍中的使用说明，所述障碍为如癌症或自身免疫性疾病)的试剂盒。在制造和使用本申请提供的所述多晶型、多晶型产物、药物组合物、制品以及单位剂型和试剂盒的前述方法的一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐为其水合物。在一些实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐为其一水合物。在一个实施方案中，式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物为多晶型3或多晶型7或它们的组合。

在一个方面，提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物：

在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物。在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物。在一些变体中，所述二甲磺酸盐或其水合物为晶体。

本申请还提供了式I化合物的二甲磺酸盐或其水合物的多晶型。在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的水合物的多晶型。在一些实施方案中，提供了式I化合物的二甲磺酸盐的一水合物的多晶型。在本公开中提供了多晶型3和7，还提供了制造和使用多晶型3和7的方法，以及包含多晶型3或7或包含多晶型3和7的药物组合物、制品、单位剂型和试剂盒。