[发明专利]PARADIGM药物响应网络

说明书

本申请要求2013年5月28日提交的具有序列号61/828,145和2013年12月20日提交的具有序列号61/919,289的美国临时申请的优先权。

技术领域

本发明的领域是通路模型的计算建模和使用，尤其是其涉及通路模型的硅中（in silico）调制以识别对治疗推荐的开发有用的通路元素。

背景技术

本背景描述包括在理解本发明中可能有用的信息。并不承认在本文中提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，或者具体地或隐含地提及的任何公开是现有技术。

通路的计算建模的各种系统和方法在本领域中是已知的。例如，某些算法（例如，GSEA、SPIA以及PathOlogist）能够使用从文献组织的通路成功地识别感兴趣的已改变通路。又另外的工具已根据文献中的组织的相互作用来构造因果关系图表并使用这些图表来解释表达谱。诸如ARACNE、MINDy和CONEXIC之类的算法接受基因转录信息（以及拷贝数，在CONEXIC的情况下）以因此跨一组癌症样本识别可能的转录驱动器。然而，这些工具并未试图将不同的驱动器分组成识别感兴趣的单个目标的功能网络。诸如NetBox和癌症中的互排他性模块(MEMo)之类的一些更新的通路算法试图解决癌症中的数据整合的问题，从而识别跨多个数据类型的网络，这对样本的致瘤潜能是关键的。

虽然此类工具允许跨通路的至少某些有限整合以便找到网络，但其一般不能提供调节信息和此类信息与相关通路或通路的网络中的一个或多个效果的关联。同样地，GIENA寻找单个生物通路内的增生调节（dysregulated）的基因相互作用，但是不考虑通路的拓扑或关于相互作用的方向或特性的在先知识。此外，由于这些建模系统的相对不完整性，预测性分析常常是不可能的，尤其是在多个通路和/或通路元素的相互作用在研究中的情况下。

最近，已经描述了各种改善的系统和方法以获得活体内（in vivo）通路的硅中通路模型，并且在WO 2011/139345和WO 2013/062505中描述了示例性系统和方法。在WO 2014/059036（在本文中共同地称为“PARADIGM（范例）”）中提供了此类模型的进一步细化，其公开了用以帮助识别不同通路元素和通路之间的互相关的方法。虽然此类模型提供了对例如各种信令通路的互连性和通过各种通路的信号流动的有价值的洞察，但使用此类建模的许多方面尚未被领会到或者甚至被认识到。

在本文中识别的所有公开在相同的范围上被通过引用合并，如同每个单独公开或专利申请被具体地且单独地指示为通过引用被合并一样。在所合并参考文献中的术语的定义或使用与本文中提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，本文提供的该术语的定义适用，而参考文献中的该术语的定义并不适用。

因此，仍需要提供改善的计算模型和方法以预测有病细胞或组织中的一个或多个通路对模拟条件（例如，模拟治疗干预）的硅中响应以这样帮助预测期望的治疗结果。

发明内容

本发明主题针对用于使用从病人样本获得的组学（omics）数据和先验通路模型对治疗结果的硅中预测的设备、系统以及方法。在优选的方面，治疗结果的预测是基于用以模拟治疗方法的通路模型的硅中调制的，并且模拟的结果被用来准备治疗推荐。

在本发明主题的一个方面，本发明人因此设想一种对从细胞的组学数据导出的数据集的硅中分析的方法。优选的方法特别地包括将通路模型数据库信息地耦合到机器学习系统和通路分析系统的步骤，其中，通路模型数据库存储分别地从多个不同有病细胞的组学数据导出的多个不同数据集，并且其中，每个数据集包括多个通路元素数据。机器学习系统然后接收所述多个不同数据集中的至少某些并识别在不同数据集中与有病细胞的治疗参数（例如，用药物的治疗）的状态（例如，敏感的或抗性的）相关联的决定性通路元素。在另外的步骤中，通路分析引擎然后接收来自有病细胞的不同数据集中的至少一个，并且然后在通路分析引擎中调制数据集中的决定性通路元素以这样产生已修改数据集。机器学习系统然后使用已修改数据集来识别针对有病细胞的治疗参数的状态方面的变化。在期望或需要的情况下，设想到本文中的系统和方法还将包括对数据集进行预处理的附加步骤（例如，特征选择、数据变换、元数据变换和/或分裂成训练和确认数据集）。