[发明专利]改变亨廷顿蛋白突变体降解的单链胞内抗体

说明书

本文提供胞内抗体的组合物和使用方法，所述胞内抗体结合聚谷氨酸蛋白且改变聚谷氨酸相关疾病中如亨廷顿氏病中的聚谷氨酸蛋白聚集的作用。提供防止聚谷氨酸聚集、基因失调和亨廷顿氏病的不利作用的胞内抗体。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年8月28日提交的美国临时申请号61/871,288和2013年5月29日提交的美国临时申请号61/828,625的权益，其各自特此以引用的方式整体并入。

序列表

本申请包含以ASCII格式电子提交并在此通过引用全文并入的序列表。2014年6月12日生成的所述ASCII拷贝名称为26566PCT_CRF_SequenceListing.txt且大小为31214字节。

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及用于改变聚谷氨酸相关疾病(如亨廷顿氏病(Huntington’sdisease))的不利作用和疾病进展的组合物和方法。

相关技术描述

亨廷顿氏病是引起脑中的神经细胞的渐进式分解(退化)、从而导致认知和运动功能下降的遗传性疾病[1,2]。细胞中的突变体亨廷顿蛋白(Htt)的聚集改变蛋白质功能和基因调控，这引起运动、思想(认知)和精神病症连同神经元死亡。患有亨廷顿氏病的大多人在他们20岁或30岁时发展病征和症状，但是疾病发作可在生命早期或晚期，其中患者死亡通常在诊断的10-15年内发生。亨廷顿氏病的幼年型在大约6％的患者中发生，其特征在于症状的快速发作和和疾病进展在儿童早期开始。

引起亨廷顿氏病的遗传突变在亨廷顿蛋白的氨基末端附近的氨基酸谷氨酰胺(Q)的重复中发现，其被称为Htt聚Q或HttpQ。重复的数量通常预测受试者中的发病年龄和进展速率。超过38Q的重复导致亨廷顿氏病病理学。亨廷顿蛋白的功能未良好表征，但是它似乎参与含有细胞和组织功能所需的神经递质和其他分子的囊泡的转运功能[3,4]。虽然突变在所有细胞中发现，但亨廷顿氏病主要显现在脑中。

HttpQ的聚集导致亨廷顿蛋白的异常和捕获降解以及毒性降解产物的产生，所述毒性降解产物似乎进入细胞的细胞核并且在基因失调中起作用[5]。细胞核中的HttpQ片段结合驱动细胞功能的转录调控蛋白质[4-6]。此外，HttpQ的积聚在细胞核中的毒性片段通过直接结合DNA且通过改变染色质结构来改变基因表达[7,8]。一些证据证明半胱天冬酶6裂解片段积聚在细胞核中并且阻断半胱天冬酶6裂解消除毒性细胞核片段的产生，从而导致在HttpQ动物中不存在疾病[9-11]。基因失调的模式被良好表征并且在基于细胞的系统中、在表现HttpQ聚集的动物模型中以及在尸体剖检时取得的患者样品中一致。主要受影响的基因家族是调控蛋白质合成和降解、蛋白质折叠(也称为热休克途径)以及线粒体功能的基因家族，其为细胞提供能量。

调控运动功能和认知的神经元的随后损失导致进行性痴呆和运动控制的损失。因此，需要改善降解过程的组合物和方法。具体地说，疾病改善疗法必须展示预防基因失调和防止HttpQ聚集的能力，其似乎是疾病进展中的主要因素。迄今为止，还未鉴别防止HttpQ的聚集且改善基因失调的疾病改善性治疗剂。常规药剂和治疗减轻运动和精神病症的症状。例如，用于亨廷顿氏病的唯一FDA批准的药物()提供舞蹈病的暂时缓解，所述舞蹈病是导致此疾病的初始表征的运动功能障碍的一个诊断部分。

本公开寻求满足此需求且提供其他相关优点。

发明概述