[发明专利]T细胞受体

说明书

本发明涉及结合衍生自甲胎蛋白(AFP)的HLA‑A2限制的FMNKFIYEI(158‑166)肽表位的T细胞受体(TCR)。本发明的某些优选的TCR显示对该AFP表位的出色结合性质和特异性概况。本发明的T细胞受体包含至少一个TCRα链可变结构域和/或至少一个TCRβ链可变结构域，该α链可变结构域包含与SEQ ID No：2的氨基酸残基1‑112的序列有至少90％相同性的氨基酸序列，和/或该β链可变结构域包含与SEQ ID No：3的氨基酸残基1‑112的序列有至少90％相同性的氨基酸序列。

本发明涉及结合衍生自甲胎蛋白(AFP)的HLA-A2限制的FMNKFIYEI(158-166)肽表位的T细胞受体(TCR)。本发明的某些优选的TCR显示对该AFP表位的出色结合性质和特异性概况。

AFP在胎儿发育期间表达并且是胎儿血清的主要成份。在发育期间，该蛋白由卵黄囊和肝脏以高水平产生并且在之后被抑制。AFP表达经常在肝细胞癌中再激活(Butterfield等，J Immunol.，2001年4月15日；166(8)：5300-8)并且高水平的该蛋白质被用作疾病的诊断标志物。

在美国，肝细胞癌是报告5年存活率最低的所有恶性肿瘤之一，总的每年发病为120万，并且由于乙型肝炎和丙型肝炎的流行而可能上升。治疗一般包括手术，然而，这只是在疾病的早期进行时有益。因此，需要新的治疗。

存在4种已知的衍生自AFP的表位：AFP158、AFP137、AFP325和AFP542(Butterfield等，J Immunol.，2001年4月15日；166(8)：5300-8和Butterfield等，Cancer Res.1999，59：3134-3142)。HLA-A2限制的AFP158表位FMNKFIYEI(SEQ ID No：1)提供了新型免疫治疗介入的合适靶标；该肽经天然加工并从HepG2(HLA-A2阳性)干细胞系中洗脱并通过质谱检测(Butterfield等，J Immunol.，2001年4月15日；166(8)：5300-8)。已经针对AFP158(和AFP137)生成T细胞克隆(Pichard等，J Immunother.2008年4月；31(3)：246-53)。然而，还未报道识别这种肽的T细胞受体。

按照本发明的第一个方面，提供了一种非天然产生和/或纯化和/或工程改造的T细胞受体(TCR)，其具有结合FMNKFIYEI(SEQ ID No：1)HLA-A2复合物的性质并且包含至少一个TCRα链可变结构域和/或至少一个TCRβ链可变结构域，

α链可变结构域包含与SEQ ID No：2的氨基酸残基1-112的序列有至少90％相同性的氨基酸序列，和/或

β链可变结构域包含与SEQ ID No：3的氨基酸残基1-112的序列有至少90％相同性的氨基酸序列。

在本发明的一些实施方式中，α链可变结构域具有与SEQ ID No：2的氨基酸残基1-112至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。

β链可变结构域具有与SEQ ID No：3的氨基酸残基1-112至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。