[发明专利]咪唑甲酰胺类及其作为FAAH抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其用途，尤其涉及一种化合物及其在治疗或预防与被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)分解的底物例如神经递质花生四烯酸酰胺(anandamide)相关的病况中的治疗用途。

背景技术

FAAH酶分解脂肪酸酰胺，例如花生四烯酸酰胺(N-花生四烯酰乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine))、N-油酰基乙醇胺(OEA)、N-棕榈酰乙醇胺(PEA)和油酸酰胺。花生四烯酸酰胺，也称N-花生四烯酰乙醇胺或AEA，为存在于动物及人器官中尤其在大脑中的内源性大麻素神经递质。还已发现花生四烯酸酰胺与类香草素(vanilloid)受体结合。花生四烯酸酰胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解为乙醇胺及花生四烯酸。因此，FAAH抑制剂致使花生四烯酸酰胺水平提升。

花生四烯酸酰胺在内源性大麻素系统中为一种神经递质并且刺激大麻素受体。大麻素受体，例如CB1和CB2，为G蛋白偶联受体。CB1主要存在于中枢神经系统中，而CB2主要存在于外周组织中。内源性大麻素系统，在中枢和外周神经系统以及外周器官中，已经牵涉越来越多的生理功能。已经表明，内源性大麻素系统的活性的调节对于许多不同的疾病和病理学情况具有潜在的疗效。因此，内源性大麻素系统，尤其FAAH酶，已经成为针对许多疾病开发潜在疗法的治疗靶点。已经将内源性大麻素系统与食欲调节、肥胖、代谢紊乱、恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经中毒、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette综合症(Gilles de la Tourette’s syndrome)、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神分裂、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精障碍、如鸦片类、尼古丁、可卡因、酒精和精神兴奋剂药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、急性和慢性肝病例如肝炎和肝硬化、关节炎和骨质疏松相关联。在Pacher等人(2006)Pharmacol.Rev.58:389-462中详细讨论了内源性大麻素系统及其相关病况。

为了调节内源性FAAH底物，例如花生四烯酸酰胺的水平，其继而调节内源性大麻素系统，已经开发出了FAAH酶抑制剂。这允许至少部分地治疗或预防与内源性大麻素系统有关的病况及疾病。

由于FAAH的底物与其它受体，例如类香草素受体结合，和/或参与其它信号通路，FAAH抑制剂还可以允许至少部分治疗或预防与其它通路或系统，例如类香草素系统有关的病況或疾病。

WO 2010/074588公开了作为FAAH抑制剂的化合物。等人(Mikko J.Anna Antti O.Kataja、Susanna M.Saario、TapioNevalainen、Ari M.P.Koskinen和AnttiPoso.Chem Med Chem 2010,5(2),213-231)公开了作为FAAH抑制剂的氨基甲酸酯化合物。具体地，化合物6b是一种包含咪唑结构的FAAH抑制剂。但是，与此文中描述的不包含咪唑结构的许多其它氨基甲酸酯化合物相比，该化合物是一种弱FAAH抑制剂。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种具有选自以下的结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

已发现本发明的化合物调节脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶活性。进一步地，已显示它们具有相对有效性、相对高的外周选择性(即，与中枢神经系统组织相比，它们对外周组织中的FAAH抑制程度较大)和相对代谢稳定性。还已表明，与WO2010/074588中公开的化合物相比，本发明的化合物在一种或多种性质上给出更好的结果。

本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐以及碱性或酸性氨基酸的盐。特别地，在一些实施例中可使用与酸成的盐。示例性盐包括盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐、(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、2-羟基-苯甲酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-(-)-苹果酸盐、S-(-)焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、对甲苯磺酸盐、1-R-(-)-樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和草酸盐。本发明的化合物可以是溶剂化物(例如，水合物)形式或非溶剂化物(例如，非水合物)形式。当是溶剂化物形式时，另外的溶剂可为醇，例如，异丙醇。