[发明专利]新抗疟剂

说明书

技术领域

本发明涉及新的抗疟剂。具体地，本发明涉及制剂及它们的使用和制造 的方法，所述制剂用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂。

背景技术

由感染和破坏红细胞的疟原虫(Plasmodium)属的原生动物寄生虫 (protozoanparasites)引起的疟疾导致发烧、严重的贫血、脑型疟，并且如 果未治疗，导致死亡。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)是撒哈拉以南 非洲的主要种类，并且每年造成几乎一百万例死亡。对于小于5岁的非洲儿 童和孕妇来说，这种疾病负担最重。间日疟原虫(Plasmodiumvivax)造成 全球25～40％的疟疾负担，尤其是在南亚和东南亚，以及中南美洲。已知感 染人类的其它三种主要种类为卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、诺氏疟原 虫(Plasmodiumknowelsi)和三日疟原虫(Plasmodiummalariae)。

疟疾是在许多发展中国家流行的疾病。大约40％的世界人口生活在该病 为地方性的国家；每年大约二亿四千七百万的人患该病。

目前各种药物用于治疗疟疾。然而，许多这样的药物价格昂贵，并且一 些在人类中呈现显著的毒性及非期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青 蒿素及其衍生物(例如蒿甲醚或二氢青蒿素、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地 喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤泛群、乙胺嘧啶 -磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、多西环素、阿托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、 二茂铁氯喹、他非诺喹(tafenoquine)、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H]吡 啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮 (Spiro[3H-indole-3,1'-[1H]pyrido[3,4-b]indol]-2(1H)-one)(CAS注册号： 1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢-3'-甲基-,(1'R,3'S)-] (5,7'-dichloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahydro-3'-methyl-,(1'R,3'S)-])、硫磺、 [4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]五氟-] ([4-[[2-(1,1-difluoroethyl)-5-methyl[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidin-7-]yl]amino]phenyl]pentafluoro-])(CAS注册号： 1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三氧戊环-5',2”- 三环[3.3.1.13,7]癸]-4-基苯氧基)乙基]-] (4-[2-(4-cis-dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4]trioxolane-5',2"-tricyclo [3.3.1.13,7]decan]-4-ylphenoxy)ethyl]-])(CAS注册号：1029939-86-3)。

然而，在许多热带国家广泛出现的疟原虫耐药性影响了许多目前的化学 治疗，因此对新的化学治疗方法有持续的需要。

据说一些吡唑衍生物能够引起对恶性疟原虫菌株3D7和Dd2寄生虫生 长的一些抑制(WO2009/065096)。然而，这些分子不具有足以在疟疾的鼠 科疾病模型中显示充足的口服效力的效价强度(potency)、物理性质和药代 动力学。

因此，本发明提供了新的有效的抗疟剂及使用新的有效的抗疟剂治疗疟 疾的方法。

发明内容

本发明涉及新的吡唑衍生物、其药物制剂、用途和制造，所述吡唑衍生 物用于治疗和/或预防疟疾。

本发明的第一方面提供了根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受 的盐。

本发明的第二方面涉及根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的 盐用作药物。

本发明的第三方面涉及根据本发明的吡唑衍生物或其药学上可接受的 盐用于制备预防和/或治疗疟疾的药物组合物的用途。

本发明的第四方面属于药物制剂，所述药物制剂包含至少一种根据本发 明的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及其药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。