[发明专利]嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺衍生物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的某些类似物。具体而言，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法和它们在治疗蛋白激酶介导的病症如VEGF-R受体依赖性疾病中的用途。

发明背景

WO2010/066684(其相关公开内容插入本文作为参考)公开了一系列作为激酶抑制剂的杂双环甲酰胺。因此，现在已经发现这些化合物显示出对多种蛋白激酶的抑制。WO2010/066684中所述的化合物尤其显示出对一种或多种如下蛋白激酶的抑制：EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶如尤其是B-Raf、转染期间重排(RET)原癌基因、血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)、Lck、Hck和最尤其是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)如特别是VEGF-R1和VEGF-R2。所述化合物还抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，WO2010/066684中所述的化合物可用于治疗与这类激酶类型、尤其是所提及那些的尤其是异常或过度活性相关的疾病。该类别中的一种具体化合物是N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺，其可以以游离碱或盐酸盐形式获得。N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的结构如下所示：

发明简述

已知N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺通过如下反应表征的代谢转化进行代谢：

代谢反应包括：

-硝酮和肟的形成，

-嘧啶-羧酸和嘧啶-甲醇的形成，

-嘧啶-酰胺部分的形成，

-甲基-5-三氟甲基-吡唑部分的脱甲基化，

-甲基氨基甲基-嘧啶部分的脱甲基化，

-N-乙酰基-半胱氨酸加合物的形成，

-N-乙酰化，

-硫酸化，

-葡糖苷酸化，

-通过体外和体内代谢反应产生了某些另外的代谢物并在下文进行了讨论。

现在已经鉴别和表征了N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的某些类似物。这些类似物是用于治疗眼科疾病如年龄相关性黄斑变性的新的强效药物。

因此，本发明涉及N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基-1H-吲哚-1-甲酰胺的分离形式的任意代谢物或其盐以及其药物组合物、治疗方法和用途。

本发明还涉及制备N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的方法和/或其盐和多晶型物以及其药物组合物、治疗方法和用途。

附图简述

图1.说明了N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺HCl盐形式A的x-射线粉末衍射图。

图2.说明了结晶N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺HCl盐形式A的示差扫描量热(DSC)。

图3.说明了N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺HCl盐形式B的x-射线粉末衍射图。

图4.说明了结晶N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺HCl盐形式B的示差扫描量热(DSC)。

图5.说明了N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-((6-((甲基氨基)甲基)嘧啶-4-基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酰胺形式A的x-射线粉末衍射图。