[发明专利]作为甲酰基肽受体调节剂的N‑脲取代的氨基酸的衍生物

说明书

相关申请

本申请要求2013年7月16日提交的美国临时专利申请序列号61/846,787的权益，该临时申请的公开内容据此以引用方式整体并入本文。

发明领域

本发明涉及新颖的N-脲取代的氨基酸的衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物和其作为N-甲酰基肽2受体(FPR2)调节剂用作药物的用途。本发明尤其这些化合物及其药物组合物用于治疗与FPR2调节相关的病症的用途。

发明背景

N-甲酰基肽2受体是一种G蛋白偶联受体，其在炎性细胞(诸如单核细胞和嗜中性粒细胞以及T细胞)上表达，并且已显示在炎症期间的白细胞运输和人类病理学中发挥关键作用。FPR2是一种异常混杂受体，其对应于一大系列外源性和内源性配体，包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变异体sCKβ8-1、人类神经保护肽、抗炎症性类二十烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节蛋白膜联蛋白A1。FPR2在许多系统中转导LXA4的抗炎效应，但其还可以介导肽(诸如SAA)的促炎性信号传导级联反应。提出受体介导两种相反效应的能力是不同激动剂使用不同受体结构域的结果(Parmentier，Marc等人Cytokine&Growth Factor Reviews 17(2006)501-519)。

已显示FPR2由LXA4或其类似物和由膜联蛋白I蛋白的活化通过促进炎症积极消退而产生抗炎活性，所述炎症积极消退涉及抑制多形核嗜中性粒细胞(PMN)和嗜酸性粒细胞迁移以及刺激单核细胞迁移，从而能够使凋亡细胞以非炎性方式从炎症部位清除。另外，已显示FPR2抑制自然杀伤(NK)细胞细胞毒性并且促进T细胞活化，这进一步有助于组织损伤炎症信号的下调。已显示FPR2/LXA4相互作用在以下实验模型中是有益的：缺血再灌注、血管生成、皮肤炎症、化学疗法诱导的脱发、眼睛炎症(诸如内毒素诱导的葡萄膜炎)、角膜伤口愈合、再上皮化等。因此，FPR2代表用于开发具有过度炎症反应的疾病的新型治疗剂的一种重要的新颖的支持革命性的分子靶标。

JP 06172288公开了以下通式的苯丙氨酸衍生物的制备：

作为酰基-辅酶A的抑制剂：胆固醇酰基转移酶衍生物用于治疗动脉硬化相关的各种疾病诸如心绞痛、心肌梗塞、暂时性缺血性痉挛、外周血栓形成或阻塞。

Journal of Combinatorial Chemistry(2007)，9(3)，370-385教导了一种结构类似于核苷肽类抗生素的胸苷基二肽脲库：

WO 9965932公开了选择性结合哺乳动物阿片样物质受体的四肽或类似物或肽模拟物：

Helvetica Chimica Acta(1998)，81(7)，1254-1263教导了作为用于异氰酸酯暴露的生物监测的潜在剂量测定剂(dosimeter)的异氰酸4-氯苯酯(1-氯-4-异氰酸基苯)与氨基酸的加合物的合成和光谱学表征：

EP 457195公开了具有内皮素拮抗剂活性的肽和包含所述肽的药物组合物的制备：

Yingyong Huaxue(1990)，7(1)，1-9教导了二肽和三肽甜味剂和L-苯基丙氨酸衍生物的结构-活性关系：

FR 2533210公开了作为合成甜味剂的L-苯基丙氨酸衍生物：

WO2005047899公开了由以下骨架表示的选择性活化FPR2受体的化合物：

US 2013/0109866公开了作为FPR2调节剂的一般结构的化合物

发明概述

已发现N-脲取代的氨基酸的一组酰胺衍生物，其是有效的选择性的FPR2调节剂。因而，本文所述的化合物可用于治疗多种与FPR2受体调节相关的病症。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于：受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂和部分拮抗剂。

本发明描述了式I化合物，其具有FPR2受体生物活性。因此根据本发明的化合物在医学中(例如在具有通过FPR2调节减轻的疾病和病状的人类的治疗中)有用。

一方面，本发明提供了由式I表示的化合物或其个别几何异构体、个别对映异构体、个别非对映异构体、个别互变异构体、个别两性离子或其药学上可接受的盐：

其中：