[发明专利]通过跨越血脑屏障的纳米颗粒递送治疗剂和显像剂的方法

说明书

本文描述了通过向受试者施用具有纳米颗粒核心和靶向剂的纳米颗粒将纳米颗粒递送至受试者脑部的方法。多种靶向剂可用来促进所述的纳米颗粒的递送。例如，靶向剂可包含特异于对由脑内皮细胞表达的受体特异性的配体和将配体连接至纳米颗粒核心外表面的衔接物。另外，当在细胞内部时，衔接物可促进配体从纳米颗粒解离。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年5月14日提交的美国临时专利申请61/822,983的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

政府权利

本文公开的主题根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)给予的拨款号R01NS0711121和由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)给予的拨款号CA 151849在政府支持下做出。美国政府在本文公开的主题中拥有某些权利。

背景

在发达国家，中枢神经系统(central nervous system)(CNS)的慢性疾病是发病和死亡的主要原因。在美国，单阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)就影响超过五百万人，并且预计在2050年前会增长至超过一千三百万。在2012年，用于患有阿尔茨海默病的人的护理总成本估计超过2000亿美元，并且预计在未来四十年内增长至1.2万亿美元。此外，在美国，虽然来自死亡的许多其他主要原因(诸如心脏疾病和中风)的死亡比例在过去十年已发现显著减少，但是来自阿尔茨海默病的死亡比例已增加了68％。类似的趋势，即高经济成本和治疗进展相对缺乏两者，见于许多其他神经退行性疾病，包括亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)和多发性硬化症(multiplesclerosis)发现了。

治疗这些疾病缺乏进展的重要原因是由于血脑屏障(blood-brain barrier)(BBB)的存在。BBB是CNS实质和脉管系统之间的物理屏障，其在维持CNS内的稳态中起重要作用。内皮细胞之间存在紧密连接，其抑制极性分子、大分子和细胞的细胞旁路扩散。这迫使进入CNS的溶质运移主要发生于跨越单独的内皮细胞。虽然对于维持CNS稳态至关重要，BBB对大多数溶质的不可透过性已证明对药物递送至CNS是巨大障碍。目前，98％的小分子治疗剂和基本上100％的大分子治疗剂，包括单克隆抗体、蛋白和基因疗法，都不跨越BBB。

在由溶质跨越BBB使用的内源性方法中，受体介导的转胞吞作用(receptor-mediated transcytosis)(RMT)已经显示了用于药物递送的最大希望(见Wiley等人，PNAS,110(21):8662-667(2013)，其通过引用以其整体并入本文)。尽管在过去的二十多年，对开发用于递送至脑的靶向治疗剂已存在很大兴趣，还尚未出现用于临床研究的可行的候选物。

概述

本文描述了通过向受试者施用具有纳米颗粒核心和靶向剂的纳米颗粒将纳米颗粒递送至受试者脑部的方法。多种靶向剂可用来促进所述的纳米颗粒的递送。例如，靶向剂可包含对由脑内皮细胞表达的受体特异性的配体和将配体连接至纳米颗粒核心的外表面的衔接物。另外，当在细胞之内时，衔接物可促进配体从纳米颗粒解离。