[发明专利]作为ALX受体激动剂的经哌嗪取代桥联螺[2,4]庚烷衍生物

说明书

本发明关于一种式(I)的经哌嗪取代桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为药物的用途。本发明还关于相关方面，包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的医药组合物，并且尤其是其作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途。

ALXR(别名脂氧素A4受体、FPRL1、FPR2；已在WO2003/082314中揭示其核苷酸序列SEQ ID NO:1及氨基酸序列SEQ ID NO:2)为G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR可回应于高浓度的甲酰基-甲硫胺酸-白胺酰基-苯丙胺酸肽介导钙移动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物以高亲和力结合ALXR且在ALXR转染细胞中增加二十碳四烯酸产生及G蛋白活化(Chiang等人,Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在各种动物疾病模型中评估LXA4的作用；且已证明LXA4具有强效的消炎及促消退活性。其中LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型为例如皮肤炎症、背侧气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、膜增生性肾炎、胸膜炎、哮喘、囊肿性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、齿根骨膜炎、角叉菜胶诱发的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan,Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人类纤维母细胞样的滑膜细胞中的表现(Sodin-Semrl等人,Int J Immunopathol Pharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111降低胶原蛋白诱导的关节炎的严重性(Zhang等人,(2008)Inflamm Res 57:157-162)，表明在类风湿性关节炎的治疗中可以使用FPR2激动剂。当用稳定脂氧素A4治疗时，患有急性肺损伤(ALI)的小鼠显示减少的肺部炎症(Jin等人,(2007)Anesth Analg 104:369-377)。已描述了重度哮喘中的较低脂氧素A4含量(Celik等人,(2007)Clin Exp Allergy 37:1494-1501；Planaguma等人,(2008)Am J Respir Crit Care Med 178:574-582)及藉由稳定脂氧素A4类似物对动物模型中的哮喘反应的改善(Levy等人,(2002)Nat Med 8:1018-1023；Levy等人,(2007)FASEB J 21:3877-3884)。在囊肿性纤维化中，已显示肺部脂氧素A4的含量在囊肿性纤维化患者的肺中与在动物疾病模型中有所减少(Karp等人,(2004)Nat Immunol 5:388-392)；用稳定脂氧素类似物治疗改善了患病的肺内的炎症细胞积累且减少了相同动物的体重损失(Karp等人,(2004)Nat Immunol 5:388-392)。使用脂氧素A4的局部治疗增加了再上皮化且减少了干燥角膜表面的炎症(Gronert,(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73:221-229；Gronert等人,(2005)J Biol Chem 280:15267-15278)，表明在干燥性角膜结膜炎的治疗中可以使用FPR2激动剂。经口投与脂氧素A4类似物降低了发炎性肠道疾病的小鼠模型的结肠炎严重性(Gewirtz等人,(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury,Kluwer Academic/Plenum Publishers,229-236)。