[发明专利]用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的诊断和预后的方法

说明书

本发明涉及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的评价和治疗。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以慢性气道炎症和肺气肿为特征的肺病，其引起不能完全可逆的气道受限。炎性反应随着疾病的严重度而增加，但是对治疗响应差，并且尽管已经证实糖皮质激素类固醇是用于治疗哮喘的非常有效的抗炎药，但由于患者对它们的敏感性降低，它们在COPD中的治疗价值有限。

虽然，历史观点认为COPD的发病机制是由于异常的先天反应，然而，越来越多的证据表明有适应性免疫系统的参与。在患有疾病的受试者的小气道和肺组织中检测到CD8和CD4T细胞以及B细胞的数量增加，并且还已经注意到淋巴小结。(Saetta,Di Stefano et al.1998；Hogg,Chu et al.2004；Sullivan,Simonian et al.2005；van der Strate,Postma et al.2006；Brusselle,Demoor et al.2009)。

然而，驱动这一具体免疫反应的一种或多种抗原的性质仍不清楚。与其他的慢性炎性疾病一样，COPD具有自身免疫功能障碍的标志；并且以天然构象或以某种方式在化学上改变或酶促学上改变的自身抗原(如高丰度结构蛋白)是潜在的来源。已经报道了针对肺上皮细胞(Kuo,Chang et al.2010)、内皮细胞(Feghali-Bostwick,Gadgil et al.2008；Kirkham,Caramori et al.2011)和细胞外基质蛋白如弹性蛋白(Lee,Goswami et al.2007)和胶原蛋白(Rinaldi,Lehouck et al.2012)的抗体。

暴露于来自烟草烟雾、工业空气污染产物或有机燃烧产物(如室内烹饪烟火)的活性氧簇(ROS)被视为是发展成世界范围内影响数百万人的COPD的最大风险因素。然而，并不是所有暴露于这些风险因素的个体均将会呈现出症状。有趣的是，肺部炎症甚至在戒烟后仍然持续存在，这提示炎症是由直接暴露于烟雾之外的一些因素驱动。已经显示有机燃烧产物(如烟草烟雾)中的组分或组织氧化损伤(如脂质过氧化作用)的产物容易直接修饰蛋白质(如存在的反应性羰基产物能够在体外和体内不可逆地修饰蛋白质(Cerami,Founds et al.1997；Nicholl and Bucala 1998；Nicholl,Stitt et al.1998；Negre-Salvayre et al.2008；Burcham et al.2010))或促进酶的释放，其可以(如瓜氨酸化(Makrygiannakis,Hermansson et al.2008)，蛋白质中的精氨酸残基酶促转化为瓜氨酸)。这一性质的修饰可导致足够的构象改变，以赋予蛋白质潜在的免疫原性，即产生“新抗原”，造成之前惰性的“自体”蛋白质成为有效的自身抗原，由此有助于驱动自身免疫病变，其可能部分地导致COPD中观察到的随后发生的肺损伤。

1秒钟用力呼气量(FEV1)是目前COPD疾病严重度和进展的最常用的测量，但是它与症状和其他疾病标志没有很好关联。COPD严重度将根据GOLD程度分类为GOLD1(轻度)、GOLD2(中度)或GOLD3(严重)或GOLD4(非常严重)。参见例如Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPD,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)2013.http://goldcopd.org/。

我们已经吃惊地发现，在具有不同COPD状态的患者中对羰基化波形蛋白(而不是所调查的其他丰富结构蛋白/修饰)的抗体反应(特别是抗体反应的类型)的显著差异。我们认为抗体反应(特别是抗体反应的类型)以及重要地是这些抗体类型之间对羰基化波形蛋白的反应比值代表了COPD的预后和预测因子，以及COPD的治疗目标。

在本说明书中对表面上是之前出版的文件的列举或讨论并不必然被认为是承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。

本文引用的任何文件的整体通过引用并入本文。

本发明的第一方面提供了帮助分类或确定患有COPD的受试者的预后，或帮助选择针对患有COPD的受试者的治疗策略，或帮助监控COPD的疾病进展或评价针对COPD的治疗方案的有效性的方法，所述方法包括评价从所述受试者获得的样品中对羰基化波形蛋白的抗体反应的步骤。该方法还可包括利用样品中对羰基化波形蛋白的抗体反应的信息来选择治疗方案的步骤。