[发明专利]新型替诺福韦盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型替诺福韦盐(tenofovirdisoproxilsalt)及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV，HepatitisBvirus)被认为是在很多人身上引发肝癌的重要的病原体。HBV感染也会引发破坏肝脏的致命疾病暴发型肝炎。慢性肝炎感染症会导致慢性持续性感染、疲劳、肝硬化、肝癌及死亡。现在用于临床的得到认可的HBV药物快速引起了耐性问题及因它们的毒性而与HBV治疗相关的给药受到限制的问题。因此，需要医学效果能够持续且能够减少毒性的药物。允许用于临床上的药物有α干扰素、经遗传工程处理过的蛋白质及核苷酸类似物，例如拉米夫定(lamivudin)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)及恩替卡韦(entecavir)。其他允许的抗HBV药物包括被认为是单核苷酸磷酸类似物的阿德福韦(adefovir)及替诺福韦(tenofovir)。

替诺福韦具有下述化学式1的化学结构：

<化学式1>

富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)是替诺福韦双酯的前驱药物，且根据化学物命名法被命名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(异丙氧羰基氧甲基)酯富马酸盐(9-[2-[(R)[[bis[[isopropoxycarbonyl]oxy]methoxy]phosphinyl]methoxy]propyl]adenine·fumarate)。富马酸替诺福韦酯是具有低耐性的抗病毒效果快而持续的药物，具有与阿德福韦类似的结构和作用机理但是有显著减少的肾毒性。另外，在美国肝学会及欧洲肝学会指南中推荐为首要治疗剂。它可以也用于孕产妇，并且对人体免疫缺损病毒感染的治疗具有很强的活性。

现有技术如下：

美国专利号5,922,695公开了通过将(R)‐9‐[2-(羟基)丙基]腺嘌呤((R)-9-[2-(hydroxy)propyl]adenine)与二乙基p‐甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯(diethylp-toluenesulfonyloxymethylphosphonate)进行缩合反应和脱烷基化，合成液体状态的替诺福韦的方法。另外，还公开了通过将之前所取得的替诺福韦碱基与低分子量的富马酸进行反应以制备富马酸盐的方法。此时，富马酸盐的熔点约在116℃附近。

WO99/05150、EP998480B1、美国专利号5,935,946公开了晶体形态的富马酸替诺福韦酯的XRD峰。通过在4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1、30.4的衍射角具有X射线衍射峰并且在热重分析时起始温度为116.98℃来表征。

US2009/0286981A1公开了晶体形态的半富马酸替诺福韦酯的XRD峰。通过在11.9、14.2、14.6、16.7、21.1、24.2±0.2的衍射角具有X射线衍射峰并且在热重量分析时起始温度为116.93℃来表征。

US2011/0009368公开了琥珀酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilsuccinate)、草酸盐、蔗糖盐、L‐酒石酸盐、柠檬酸盐的固体形态及其物理学性质。然而，它们中的大部分是具有低熔点的小规模合成的示例

富马酸替诺福韦酯存在耐热性(热稳定性)和耐光性(光稳定性)问题，而且，在制作成成品或长期保管原料时，需要根据气候细心保护。并且，其吸湿性引起生产管理上的困难或不便。为在药物生产中使用替诺福韦盐而没有上述问题，需要对具有优秀的物理化学性质的药剂学盐进行研究。

替诺福韦事实上是用于治疗HIV病毒的非常重要的候补物质，这可从提供了为社会的利益而合成该药物的替代方式的各种尝试的记载中很明确地看出。

替诺福韦事实上是用于治疗HIV病毒的非常重要的候补物质，这可从提供了为社会的利益而合成该药物的替代方式的各种尝试的记载中很明确地看出。

本发明的发明人在进行了开发能够解决上述富马酸替诺福韦酯的物理化学特性问题所导致的药物生产中的缺点的新型替诺福韦盐的研究之后，开发出了具有适于生产的优秀的物理化学性质的替诺福韦盐。

发明内容

所要解决的技术问题

本发明的目的在于解决富马酸替诺福韦酯的物理化学特性问题所导致的生产上的缺点，提供一种方便生产的具有优秀的物理化学性质的新型替诺福韦盐及其制备方法。