[发明专利]用于治疗肾小球疾病的LOSMAPIMOD

说明书

发明领域

本发明涉及本领域中已知为p38激酶抑制剂的化合物的新的药物用途。更具体地，本发明涉及烟酰胺衍生物在表现出肾小球病理情况的一种或多种肾小球疾病或病况的治疗中的用途。

发明背景

许多疾病通过攻击肾小球影响肾功能，所述肾小球是其中清洁/过滤血液的肾脏内的成环血管的簇。肾小球疾病是其中肾小球不再完成该功能的疾病。对肾小球的损伤影响肾脏正确地过滤流体和废物的能力。这导致尿液中的血液(血尿)和/或蛋白(蛋白尿)。肾小球疾病经常与肾病综合征的体征和症状相关，且易发急性肾功能衰竭，或进行性慢性肾脏疾病，在终末期肾脏疾病中以透析或肾脏移植告终。

肾小球疾病包括具有各种不同原因的许多病况，但其可以广泛分为两大类，即，肾小球肾炎(充当过滤器的肾脏中的组织的炎症)和肾小球硬化(肾脏中的血管的硬化或瘢痕形成)。

糖尿病肾病，在美国肾衰竭的主要原因之一，是肾小球疾病的一种形式，其既被认为是全身性疾病(因为糖尿病本身是全身性疾病)，也被认为是硬化疾病(因为对肾脏造成的特定损伤与瘢痕形成相关)。

局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)描述了肾脏的分散区域中的瘢痕形成，通常限于肾小球的一部分和受影响区域中的少数肾小球。该病况可以由特定基因突变、全身性病况、毒素引起，或可以发展为特发性肾脏疾病。

肾小球高血压(或高血压性肾脏疾病)是其中对肾脏的损伤与慢性高血压相关的肾小球疾病。

此类疾病的目前治疗包括寻求控制血压和血液胆固醇的药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素受体阻断剂(ARBs)或抑制素。尽管存在目前治疗，但仍需要新颖治疗方法以制止慢性肾脏疾病的进展和/或治疗肾炎综合征的体征和症状。

专利申请WO03/068747(SmithKlineBeechamCorporation)公开了可用作P38抑制剂的一系列烟酰胺衍生物。本文具体描述化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺。USAN委员会对于该化合物采用的非专有名称的描述为losmapimod。

发明概述

在第一个方面，提供了化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗肾小球疾病。

在第二个方面，提供了药物组合物，其包含化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐，其用于治疗肾小球疾病。

在第三个方面，提供了组合产品，其包含6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐和适合于治疗肾小球疾病的一种或多种其他治疗剂。

在第四个方面，提供了在有需要的主体中治疗肾小球疾病的方法，其包括向所述主体施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐。

在第五个方面，提供了6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肾小球疾病的药物中的用途。

发明详述

根据本发明，提供了化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲基丙基)-烟酰胺，即，具有式(I)的化合物

(I)

或其药学上可接受的盐，其用于治疗肾小球疾病。

在一个实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球肾炎。

在一个实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球硬化。

在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。

在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是糖尿病肾病。

在一个具体实施方案中，所述肾小球疾病是肾小球性高血压。

在一个进一步具体实施方案中，所述肾小球疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、古德帕斯丘综合征(GoodpastureSyndrome)、膜性肾病(membrousnephropathy)、遗传性肾脏疾病、感染相关的肾小球疾病、慢性肾盂肾炎、Alport综合征、与淀粉样变性相关的结节性动脉周围炎肾炎、由HIV和毒素引起的肾小球疾病。