[发明专利]作为TAU-PET-配体的二氮杂咔唑衍生物

说明书

本发明涉及通式I的化合物，

其中

R是氢或氚；并且

F是氟或¹⁸氟；

或涉及药用酸加成盐。

式I的化合物包括2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯，³H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯和[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。

具有类似的一般性基本结构的化合物在WO2009/102498中被描述为用于体内成像(imaging)淀粉状蛋白沉积物以用于诊断阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)。没有具体描述具有3个N原子的三环化合物。

已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的β折叠聚集体，尤其包括β-淀粉状蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，特别是用于结合和成像在阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。

阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退行性疾病，其特征是认知下降,不可逆记忆丧失,定向障碍和语言丧失(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸检AD脑切片显示大量的由β淀粉状蛋白(Aβ)肽组成的老年斑(SPs),和很多神经元纤维缠结(NFTs)，所述神经元纤维缠结由高度磷酸化的tau蛋白的丝状物形成。

Tau属于微管相关蛋白家族并主要表达在神经元中，在那里它在微管蛋白单体组装为微管以构成作为轴突传输轨道的神经元微管网络中发挥重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau从位于染色体17上的单个基因翻译并且表达由选择性剪切机制在发育上调节，在成人大脑中产生六种不同亚型，其可以由其结合结构域的数量区分。导致tau高度磷酸化，错误折叠和聚集的根本机制尚未很好理解，但tau聚集体的沉积物在细胞内水平以及在脑局部解剖水平上都接着模式化的时空路径(stereotypedspatiotemporalpathway)。

近来，导致帕金森病人额颞叶痴呆(FTD)的tau基因突变与染色体17相关的发现加强了归因于tau的在神经退行性疾病的发病机制中的显著作用并强调了在不同神经元群体中表达的tau亚型的不同组可能导致不同病理的事实(Biochim.Biophys.Acta2005，1739(2)240-250)。特征为病理性tau积累的神经退行性疾病被称为‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD以外，其它tau蛋白病包括进行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)(PSP)，显性缠结痴呆(tangle-predominantdementia)，皮克病(Pick’sdisease)，额颞叶退化(frontotemporallobardegeneration)(FTLD)，唐氏综合征(Down’ssyndrome)等。

已经在新皮层区域的渐进性牵涉和增加的痴呆严重度之间建立了直接关联，揭示病理性的tau聚集体比如NFTs是神经变性过程的可靠标志物。AD中NFT牵涉的程度由Braak阶段定义(ActaNeuropathol.1991，82，239-259)。当NFT牵涉主要局限于脑的横嗅区域(transentorhinalregion)时，定义为Braak阶段I和II，当牵涉边缘区域比如海马时，诊断为阶段III和IV，并且当发现大量的新皮层牵涉时，为阶段V和VI。

目前，tau聚集体的检测仅通过活检或尸检材料的组织学分析是可能的。tau病理的体内成像将提供对人脑中tau聚集体沉积物的新的深入理解并且允许非侵入性检查tau病理程度，定量tau沉积物随时间的改变，评估其与认知的关联和分析抗tau治疗的效力。用于在活体脑中检测tau聚集体的可能的配体必须跨过血脑屏障并且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性。为此，成功的神经影像放射性示踪剂必须具有适当的亲油性(logD1-3)和低分子量(<450)，显示从血中的快速清除和低的非特异结合。

本申请的目的是找到成像工具，所述成像工具将通过鉴定脑中有过量tau聚集体的，可以可能发展为阿尔茨海默病的潜在患者而提高诊断。其也将可用于监测疾病的进展。当抗-tau聚集体药物变得可获得时，将脑中的tau缠结成像可以提供用于监测治疗的重要工具。

本发明的进一步目的是将tau聚集体沉积物成像的方法，所述方法包括