[发明专利]阿比特龙及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备式(I)阿比特龙的方法：

包括：

(a)将式(II)化合物

转化为式(III)化合物

其中R代表羟基保护基团；

(b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式(IV)化合物

(c)脱保护式(IV)化合物以得到式(V)化合物

和

(d)将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合以得到式(I)阿比特龙

其中X为硼基基团或者硼烷基基团。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团选自下组：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三苯基甲基(Tr)。

3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团为三甲基甲硅烷基(TMS)。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂选自下组：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。

5.如权利要求4所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述强碱为酰胺基有机金属试剂。

7.如权利要求6所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂选自下组：六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅烷胺基钾(KHMDS)、六甲基二硅烷胺基锂(LiHMDS)和二异丙基氨基锂(LDA)。

8.如权利要求7所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂为六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)。

9.如权利要求1所述方法，其特征在于，X具有式–BY₂，其中Y选自：烷基、烷氧基或羟基。

10.如权利要求9所述方法，其特征在于，Y选自下组：乙基和羟基。

11.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(d)在钯催化剂存在下进行。

12.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述钯催化剂选自下组：二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl₂(PPh₃)₂)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、二氯(1、2-双(二苯膦)乙烷)钯(II)(PdCl₂(dppe)₂)、二氯化[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂)、二氯化双(苄腈)钯(II)(Pd(PhCN)₂Cl₂)和二氯化双(乙腈)钯(II)(Pd(CH₃CN)₂Cl₂)。

13.如权利要求12所述方法，其特征在于，所述钯催化剂为二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl₂(PPh₃)₂)。

14.如权利要求11所述方法，其特征在于，式(I)阿比特龙经清除剂纯化。

15.如权利要求14所述方法，其特征在于，所述清除剂选自由以下构成的组：二氧化硅(SiO₂)、PEP-21、PEP-27、SiliaMetS硫醇、SiliaMetS硫脲、SiliaMetS半胱氨酸、SiliaMetS DMT、SiliaMetS三胺、SiliaMetS咪唑、SiliaMetS TAAcOH和SiliaMetS TAAcONa。