[发明专利]IL-21结合蛋白和其用途

说明书

本公开提供了包含结合白介素‑21(IL‑21)的抗体的抗原结合位点的蛋白质及其用途，例如用于治疗。

相关申请资料

本申请要求2013年6月27日提交的标题为“A super-agonist monoclonalantibody to human IL-21and its application in immunomodulation”的澳大利亚临时专利申请号2013902377的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。

领域

本公开涉及包含结合白介素-21(IL-21)的抗体的抗原结合位点的蛋白质和其用途，例如，用于治疗。

序列表

本申请与电子形式的序列表一起提交。序列表的全部内容以引用的方式并入本文中且构成说明书描述的一部分。

背景

细胞因子一般刺激造血系细胞的增殖或分化，或参与机体的免疫和炎症应答机制。白介素是介导免疫学应答的细胞因子家族。对免疫应答关键的是T细胞，其产生许多细胞因子且实现对抗原的适应性免疫。由T细胞产生的细胞因子被分类为TH1和TH2。1型细胞因子包括IL-2、IFN-γ、LT-α，且参与炎性应答、病毒免疫性、细胞内寄生物免疫性和同种异体移植排斥反应。2型细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，且参与体液应答、蠕虫免疫性和过敏应答。1型和2型之间的共有细胞因子包括IL-3、GM-CSF和TNF-α。有一些证据表明产生1型和2型的T细胞群体优先迁移到不同类型的发炎组织中。

天然杀伤(NK)细胞与T细胞和B细胞具有共同的祖细胞，并且在免疫监督中起作用。构成血液淋巴细胞的多达15％的NK细胞不表达抗原受体，并且是先天免疫的组成部分。NK细胞参与识别和杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞。在体内，NK细胞被认为需要活化，然而，在体外，NK细胞已经显示在不活化的情况下杀伤一些类型的肿瘤细胞。

IL-21已经被证明是细胞毒性T细胞和NK细胞的有效调节剂(modulator)。IL-21已经显示共刺激NK细胞的扩增，并且它已经显示增强这些细胞的效应功能。T细胞应答包括增强初次抗原应答作为对记忆T细胞功能的调节。

已经显示IL-21R敲除小鼠与正常小鼠相比在抗原暴露之后表达较高水平的IgE和较低水平的IgG1。在给小鼠注射IL-21之后，IgE水平降低。这暗示由于IgE在过敏性1型应答中的作用而带来的IL-21在控制过敏性应答方面的作用。

已经尝试过IL-21作为用于减轻过敏性应答的疗法。除了在小鼠鼻炎(鼻道炎症)模型中降低IgE水平以外，它还显示成功地减少了由T细胞产生的促炎性细胞因子。这强烈暗示了IL-21控制局部和全身过敏的药理学发展。

Li等(Journal of immunology175(4)：2261-9(2005))首先报道了IL-21在调节人T细胞的分化程序方面的作用，其中显示了富集具有IL-2产生能力的独特CD28+CD127hiCD45RO+表型的中央记忆型CTL群体。通过在IL-21存在下进行初次免疫产生的肿瘤反应性抗原特异性CTL产生了稳定的“非辅助细胞依赖性”表型。

IL-21被批准用于转移性黑素瘤(MM)和肾细胞癌(RCC)患者的1期临床试验。显示了施用安全性，伴随流感样症状作为副作用。剂量限制性毒性包括低淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板计数以及肝毒性。根据实体肿瘤应答评估准则(RECIST)应答量表，47个MM患者中有2个且19个RCC患者中有4个分别显示了完全和部分应答。另外，在外周NK细胞和CD8+T细胞中存在穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ和CXCR3mRNA增加。这表明IL-21增强了CD8+效应功能，因此引起抗肿瘤应答。IL-21进入2期临床试验，其中它单独或与如索拉非尼(sorafinib)和利妥昔单抗(rituximab)的药物联合施用。