[发明专利]二氧化硅水凝胶复合材料

说明书

本发明涉及通过混合包含被包囊剂的二氧化硅颗粒与二氧化硅溶胶获得的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所获得的水凝胶复合材料剪切变稀。本发明还涉及根据本发明的二氧化硅水凝胶复合材料用于可注射的、流动的或可挤出的制剂的用途。本发明还涉及用于制备所述二氧化硅水凝胶的方法。

发明领域

本发明涉及二氧化硅水凝胶复合材料。更具体而言，本发明涉及包含被包囊剂的二氧化硅水凝胶复合材料，且所述二氧化硅水凝胶复合材料对药物递送具有可行性。

发明背景

将此处用于阐明发明背景的出版物和其它资料且特别是提供关于实践的附加详细资料的例子通过引用结合。

在药物递送中，普遍认为其中大量药物从药用制剂(通常由药物或活性药用组分(API)和具有任选添加剂的基质材料组成)快速释放(且通常在放入释放介质中时立刻释放)的“突发作用”或“突释”是有害的，如果体内的药物浓度提高太多的话，这甚至是危险的。如果药用制剂为装置形式且在突释中所释放的量高的话，这还会显著降低装置的寿命。但是，如果突释中所释放的药物与药物的总量之间的比率低且可以通过制剂控制突释，则突释也可能是有益的。对于一些疾病的治疗，在开始治疗时具有较高的药物浓度，随后才是控释和缓释会比较好。但是，在开始药物治疗时常常不需要受控的突释，原因是在开始治疗时，例如当植入或注射控释药用制剂时，通过口服或通过注射合适量的药物溶液来提供一定量的药物还是相对容易的。因此，在大多数情况下，应当避免突释，相反从最开始便需要控释和缓释，且最优选零级释放。

主要问题是应当控制突释作用。如果不需要突释，那么应当存在避免它或使其降到最小程度的方法。因为存在多个突释原因，所以开发各种材料和方法(例如包衣、膜、孔径变化、具有不同外层性能的储库结构、化学表面改性、表面腐蚀受控的生物降解)来控制突释。突释可以例如取决于药物性能(例如高水溶性的药物可以从否则很好地控制水溶性较差的药物的基质快速释放)，对于某些大小种类的药物(例如对于大分子，例如蛋白质)来说，典型的基质孔结构会更加有益，基质或膜的(孔)表面与不同药物可以具有不同相互作用力，且制剂的制备方法(例如伴有突然相转变的方法，例如喷雾干燥)通常可以产生其中一定量且相对大量(大于基质中的平均值)的药物常常定位于接近基质材料的外表面的结构。

当被包囊的分子为高水溶性时，将更难以控制突释，而对于较大的分子和其他大的试剂（例如病毒载体）来说，控制突释变得稍微容易，但突释还常常取决于药用制剂中的药物负载量，即药物和控制释放的基质材料之间的高重量比。显而易见的是在大多数情况下药物浓度越低，越容易控制突释和缓释。较低的药物浓度对(形成)基质结构的影响不是很大，并且在接近基质材料的外表面积聚大量药物的可能性较低。然而，常常需要高的药物负载能力，原因是其在产品开发中提供灵活性，且对于有效性较差的药物，还较容易开发受控释放的基质。高的药物负载量还使受控递送体系的尺寸变小，例如在可注射体系中更小的植入物或更小体积和干物质含量。优选降低尺寸或量，原因是给予更容易且还改进了患者的顺应性。

用于突释控制的材料和方法常常取决于药物，且对更通用的溶液存在需要，所述溶液可配合多个不同活性药用组分(API)和其他治疗活性剂和生物活性剂。当与其他形态（例如与不同尺寸的颗粒例如纳米颗粒或微粒）联用时，水凝胶是有效的溶液。所得的结构可以调节成可用细针来注射以获得微创的给药溶液。如果颗粒和水凝胶之间的相互作用足够强或如果该联用结构以其他方式产生独特的结构，则在最好的情况下其可产生独立于被包囊剂，例如独立于水溶性、疏水性或其他性能的控制API和其他治疗活性剂和生物活性剂释放(全部释放和/或突释)的结构。尽管释放不完全独立于API或其他治疗活性剂和生物活性剂的性能，颗粒和水凝胶的联用结构仍可以对释放动力学具有主要影响且可以解决例如在开始释放时突释太快的问题。

Ducheyne和Devore的US2009/0324695公开了调节药物释放动力学和控制突释的有机水凝胶和二氧化硅微粒的联用。他们公开了当使用时(例如当放入以与组织和组织液接触时)转变成水凝胶的材料，即所公开的产品不是水凝胶。用于制备水凝胶的聚合物与二氧化硅之间的重量比在5-95%之间变化。