[发明专利]三环杂环化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及由下式（I）表示的三环杂环化合物的制造方法，所述三环杂环化合物用作药剂的制造中间体：

[式1]

背景技术

由式（I）表示的5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉（也称为四氢吡咯并[1,2,3-i,j]四氢喹啉，lilolidine）为作为药品例如抗癌剂的合成中间体非常有用的化合物（参见专利文献1和2）。而且，专利文献1-3公开了制造四氢吡咯并[1,2,3-i,j]四氢喹啉的以下四个步骤。

[式2]

以上步骤是有问题的，这是由于昂贵的溴丙酮酸和有害性高的亚铬酸铜用作原材料，且由于这些步骤需要将化合物（I）从含有难以除去的副产物的反应混合物纯化的硅胶柱层析，其中所述硅胶柱层析产生作为副产物的大量废弃物。因此，需要通过简单操作更便宜地制造高纯度的化合物（I）的方法。

专利文献4描述了通过将1,2,3,4-四氢喹啉（化合物（II））与氯乙酰氯反应制造化合物（VI）的方法。然而，由于溶剂和碱用于该方法中，在反应之后需要例如中和、提取和除去溶剂的后处理。

[式3]

专利文献5和非专利文献1描述了通过让氯化铝作用于化合物（VI）制造化合物（VII）的方法，以便根据分子内环化反应制造化合物（VII）。

[式4]

非专利文献2描述了通过使用氢化锂铝或二异丁基氢化铝将N-烷基氧基吲哚衍生物还原来合成吲哚衍生物的方法。

引文列表

专利文献

专利文献1：国际公开号WO2003/076442

专利文献2：国际公开号WO2006/086484

专利文献3：中国专利公开号CN101302216

专利文献4：美国专利申请号US2007/213321

专利文献5：日本专利公开号52-048176

非专利文献

非专利文献1：YakugakuZasshi（JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan（日本药学会杂志）），Vol.64，No.1，第15-19页

非专利文献2：JournalofHeterocyclicChemistry（杂环化学杂志），1998，25（3），第937-942页，（1998）。

发明内容

技术问题

在常规现有技术中，难以高产率和通过简单操作获得化合物（I）。具体而言，关于其纯化方法，到目前为止还没有找到高效率获得高纯度的化合物（I）的工业上有用的纯化方法。

本发明的一个目的在于提供通过短步骤并以高产率制造高纯度的化合物（I）的工业上有用的制造方法，其中所述制造方法不使用昂贵的溴丙酮酸和有害性高的亚铬酸铜，且不需要将化合物（I）从含有难以除去的副产物的反应混合物纯化的硅胶柱层析，其中所述硅胶柱层析产生作为副产物的大量废弃物。

问题解决方案

本发明涉及：

（1）化合物（I）的制造方法，其包括：

将由下式（II）表示的化合物与氯乙酰氯反应（第一步骤）以获得由下式（VI）表示的化合物：

[式5]

[式6]

；

随后将化合物（VI）与氯化铝反应（第二步骤）以获得由下式（VII）表示的化合物：

[式7]

；

且随后用二异丁基氢化铝（下文为DIBAL）将化合物（VII）还原（第三步骤）；和

（2）根据（1）的方法，其中第一步骤中的反应在不存在碱且不存在溶剂的情况下进行；

（3）根据（1）或（2）的方法，其中第二步骤在与第一步骤相同的反应容器中进行；

（4）根据（3）的方法，其中在完成第一步骤之后，在不进行中和和提取操作的情况下进行第二步骤；

（5）根据（1）-（4）中任一项的方法，其中第三步骤中的反应在四氢呋喃的存在下进行；

（6）根据（1）-（5）中任一项的方法，其中在完成第三步骤中的反应之后，化合物（I）通过蒸汽蒸馏纯化；

（7）根据（6）的方法，其中所述蒸汽蒸馏在有机溶剂的存在下进行，同时排出水层；

（8）根据（7）的方法，其中所述有机溶剂为甲苯；

（9）根据（6）或（7）的方法，其中在通过蒸汽蒸馏纯化之后，通过结晶除去高极性杂质；