[发明专利]用修饰的嵌合抗原受体靶向肿瘤新生血管

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2013年6月14日提交的美国临时申请第61/835147号的优先权，通过引用将其整体并入本文。

政府资助：

NIH参考编号R01CA132792。

发明背景

目前正在开发数个有希望的免疫疗法以对抗癌症。例如，一种类型的免疫疗法是利用抗原特异性T细胞在细胞介导的免疫中的优势。T细胞通过T细胞受体(TCR)来识别其目标，TCR与由癌细胞表面上的主要组织相容性复合物(MHC)所呈现的抗原肽相结合。在存在共刺激分子的情况下，这一结合导致T细胞活化，并随后裂解所结合的靶细胞(VanderMerwePA,etal.,MolecularinteractionsmediatingTcellantigenrecognition,Annu.Rev.Immunol.21:659-84(2003))。然而，大多数的肿瘤相关抗原是自身蛋白，且免疫系统已发展出对它们的耐受。因此，癌症免疫疗法所面临的主要挑战之一是，难以产生足够数量的高结合亲和力的肿瘤特异性T细胞(KammertoensT,etal.,Makingandcircumventingtolerancetocancer,Eur.J.Immunol.39:2345-53(2009))。

研究人员最近试图通过移植用嵌合抗原受体(CAR)来遗传修饰T细胞(被称为T-CAR)来应对免疫系统对癌细胞抗原的耐受(JenaB,etal.,RedirectingT-cellspecificitybyintroducingatumorspecificchimericantigenreceptor,Blood116:1035-44(2010))。通常通过将单链抗体(scFv)加到细胞内信号结构域(通常是TCR/CD3复合体的ζ链)以生成CAR。最近构建的CAR还包含共刺激分子如CD28或41BB，其能够改善效应细胞的存活和增殖(CarpenitoC,etal.,Controloflarge,establishedtumorxenograftswithgeneticallyretargetedhumanTcellscontainingCD28andCD137domains,Proc.Natl.Acad.Sci.USA106:3360-5(2009))。对于癌症疗法，T-CAR比天然T细胞受体具有至少三重优势。首先，通常scFv的抗原结合亲和力比大多数TCR的结合部分更高。高亲和力结合是有效T细胞活化所需要的。其次，由于scFv介导的抗原结合的性质，T-CAR识别是非-MHC限制性的且独立于抗原加工。这扩大了T-CAR对具有不同MHC单倍型的患者的用途。再次，由于T-CAR识别是非-MHC限制性的，它们靶向癌细胞的能力不受癌细胞下调MHC的能力(肿瘤细胞逃避癌症免疫疗法的重要机制)的限制。