[发明专利]共交联磷酸盐化的和/或磷酸盐官能化的聚多糖类水凝胶

说明书

一种共交联磷酸化多糖水凝胶，基于(i)葡聚糖、和(ii)透明质酸和/或其盐，所述透明质酸和/或其盐任选地为官能化的，在水凝胶中，所述葡聚糖和透明质酸(和/或其盐，任选地官能化的)通过磷酸二酯和/或聚磷酸二酯共价键互相结合。

技术领域

本发明涉及基于透明质酸的水凝胶领域。特别地，本发明涉及通过透明质酸与葡聚糖的共交联获得的磷酸化水凝胶，及其制备方法。本发明还涉及所述水凝胶用于活性成分和细胞的封装和缓释的用途，所述活性成分和细胞用于人类和兽医再生医学。

背景技术

玻尿酸或透明质酸(CAS No.9004-61-9，在本文中也缩写为HA)属于粘多糖家族。其为二糖聚合物，更具体地为线性非硫酸化粘多糖,其中包含通过交替的β-1,4和β-1,3糖苷键结合在一起的葡萄糖醛和N-乙酰基-D-葡糖胺D-酸的重复单元(参见Tammi等人在Progress in Histochemistry&Cytochemistry杂志上发表的文献“Hyaluronanmetabolism in skin”，29(2):1-81，1994)。

透明质酸发现于许多哺乳动物的组织中，更具体地在细胞外组织基质中。由于其结合水分子的能力，其主要作用是组织的水合作用。如果其分子量超过约2MDa并且其质量分数超过约0.1％，其会形成水凝胶；根据其分子量和质量分数，它以这种形式存在于某些组织中，例如关节中，尤其是关节滑液中。它还具有其它作用，例如对诸如细胞迁移、组织分化、血管再生和免疫细胞调节等生物现象的调节作用。因此，现有技术基于其分子量将该分子归于完全不同的功能。

透明质酸在体内经一组酶(称为透明质酸酶)分解(参见K.S.Girish和K.Kemparaju在Life Sciences杂志上发表的文章“The magic glue hyaluronan and itseraser hyaluronidase:A biological overview”，80(2007年)，p.1921至1943)；也有其它酶参与这一过程。

基于透明质酸的水凝胶是已知的，并且用于很多医疗应用中，特别是以注射形式用于皮肤重建、美容外科及皮肤科、或者用于软骨和骨关节的重建的矫形术(例如，用于膝关节的粘弹性补充治疗)。它们也可以用作细胞培养基用于研究和细胞治疗，或者用于化学治疗。

根据其制备方法和用途，基于透明质酸的可注射的水凝胶可以分为三种不同的类别：

-“导电”水凝胶，包含单独的交联透明质酸(HA)或者与其它聚合物结合的透明质酸，用于在整容手术或粘弹性补充治疗(体内平衡的恢复)中填充皱纹；

-“诱导”水凝胶，包含交联透明质酸，含有生长因子和/或其它所谓的生物活性分子，用于在原位传递中控制它们；

-用于细胞移植的水凝胶，由多种组分构成：聚合物、蛋白质和细胞。

对于人类医学或兽医学的用处，水凝胶必须满足多种标准(参见M.N.Collins和C.Birkinshaw发表的文章“Hyaluronic acid base scaffolds for tissue engineering-A review”,Carbohydrate Polymers 92(2013),1262-1279,2013；GD Prestwich发表的文章“Hyaluronic acid-based clinical biomaterials derived for cell and moleculedelivery in regenerative medicine”，J.Controlled Release 155(2011),193-199)。例如，水凝胶必须是可生物降解的、生物相容的以及可再吸收的；而且它必须易于在生理条件下使用。

通常，术语“生物相容性”是指非生物材料与生物系统相互作用的这样一种能力，要求其通过对宿主具有适当的反应以满足特定功能。