[发明专利]抗PD-L1抗体与MEK抑制剂和/或BRAF抑制剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及治疗哺乳动物癌症的方法和用于这类治疗的组合。特别地，所述 方法涉及新颖组合，所述组合包括MEK抑制剂，合适地是N-{3-[3-环丙基-5-(2- 氟-4-碘-苯基氨基)6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其药学上可接受盐或溶剂化物，和/或B-Raf抑制剂，合适地是 N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯 磺酰胺或其药学上可接受盐，和抗PD-L1抗体；含有该组合的药物组合物，和使 用这类组合及组合物治疗病症如癌症的方法，所述病症中抑制MEK和/或B-Raf 和/或PD-L1与结合其的分子如PD-1相互作用是有益的。

背景技术

有效治疗包括癌症在内的过度增殖疾病一直是肿瘤学领域的目标。一般地， 癌症是由于控制细胞分裂、分化和凋亡细胞死亡的正常过程的失调导致，表征为恶 性细胞增殖，所述恶性细胞具有无限生长、局部扩增和全身转移的可能。正常过程 失调包括信号转导通路异常和对不同于正常细胞中所见的因子的反应。

一个重要的较大酶家族是蛋白激酶家族。目前有约500种不同的已知蛋白激 酶。通过转移ATP-Mg²⁺复合物的γ-磷酸到氨基酸侧链，蛋白激酶用于催化多种蛋 白中所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶通过蛋白中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基中 羟基的可逆磷酸化来控制大部分的细胞内信号传递过程，从而控制细胞功能、生长、 分化和破坏(凋亡)。研究显示蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节因子，包括信号 转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂。数种癌基因还显示编码蛋白激酶，表明激 酶在肿瘤发生中起作用。这些过程受到高度调节，通常由复杂的交错通路调节，其 中各激酶自身被一种或多种激酶调节。因此，异常或不合适的蛋白激酶活性可促成 与这种异常激酶活性相关的疾病状态上升，包括良性和恶性增殖疾病以及免疫和神 经系统不当激活导致的疾病。由于其生理相关性、多样性和普遍性，蛋白激酶已成 为生化和医学研究中一类最重要并被广泛研究的酶家族。

酶的蛋白激酶家族根据其磷酸化的氨基酸残基通常分成2个主要亚家族：蛋 白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环 AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙-和钙调蛋白-依赖 性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是胞质的或可 能通过锚定蛋白与细胞颗粒部分相关。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性参与或 疑似参与一些病症，如类风湿性关节炎、牛皮癣、败血性休克、骨质流失、许多癌 症和其它增殖性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶及其作为一部分的信号转导通路 是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶使酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶在细胞调节 中发挥同样重要的作用。这些激酶包括诸如生长因子和激素等分子的数个受体，包 括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生生长因子受体等。研究表明许多酪 氨酸激酶是跨膜蛋白，其受体结构域位于细胞外侧而其激酶结构域位于内侧。为了 鉴定酪氨酸激酶的调节剂，许多工作也在进行中。

受体酪氨酸激酶(RTK)催化多种控制细胞生长、增殖和分化的蛋白中某些酪氨 酰氨基酸残基的磷酸化，这些蛋白包括其本身。

数个RTK的下游有数个信号通路，其中有Ras-Raf-MEK-ERK激酶通路。据 了解，目前RasGTP酶蛋白响应生长因子、激素、细胞因子等的激活会刺激Raf 激酶的磷酸化和活化。随后，这些激酶使胞内蛋白激酶MEK1和MEK2磷酸化并 活化，这进而使其它蛋白激酶ERK1和2磷酸化并活化。此信号通路也称为丝裂原 活化蛋白激酶(MAPK)通路或胞质级联，这一通路调节细胞对生长信号的反应。其 最终功能是将细胞膜上的受体活性与控制细胞增殖、分化和存活的胞质或核靶标的 修饰连接。