[发明专利]用于治疗胰岛素抵抗的包含HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物的组合物

说明书

本发明涉及HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物，其用于治疗或预防非胰岛素依赖性受试者中的胰岛素抵抗的用途。

现有技术

本发明涉及HIP/PAP蛋白质或其一种衍生物用于减轻胰岛素抵抗或预防其发生的用途。本发明尤其旨在用于非胰岛素依赖性患者。

胰岛素抵抗定义为胰岛素对胰岛素敏感组织(骨骼肌、白脂肪组织、肝)的代谢效应下降。实际上，胰岛素抵抗(IR)本身通过胰岛素抑制肝葡萄糖产生(通过抑制糖原异生(neoglucogenesis)或糖原分解)的能力缺乏，通过肌肉组织摄取并因而利用葡萄糖的能力下降和通过导致游离脂肪酸血浆浓度升高的白脂肪组织脂解增加来表现。

胰岛素敏感性(或相反的胰岛素抵抗)与胰岛素分泌是两个因变量，其协同地相互作用以维持血糖内稳态。任何血糖变化导致胰岛素血症的变化，反之亦然。因此，任何胰岛素抗性的提高都通过胰岛素分泌的伴随性增加而得到补偿(然后观察到补偿性高胰岛素血症)，从而维持正常血糖(正常血糖量)或限制朝向高血糖的发展(即，避免正常血糖耐量朝向中度空腹血糖或葡萄糖不耐性的病理性升级)。从特定阈值开始，IR的发展导致因胰腺β胰岛素分泌功能衰竭而引起的逃逸现象(phenomenon of escape)，其潜在机制仍然是错综复杂的(线粒体功能的功能性和结构性丧失和/或β-胰腺细胞的凋亡，特别是与糖毒性相关的)。然后出现血糖的明显提高 (空腹血糖≥1.26g/l，即7mM)，因而采用术语糖尿病。当静脉血样的血糖超过该7mM的空腹阈值两倍时，据认为II型糖尿病确立。这反映出IR没有被胰岛素分泌补偿，证明存在“相对的”胰岛素缺乏。在这个阶段，通过保健和饮食措施或者药物治疗来启动胰岛素疗法作为IR治疗的补充可能是必要的。在晚期阶段，因为葡萄糖依赖性胰岛素分泌变得过低(或者甚至几乎为零)，所以建立多注射胰岛素疗法成为必要(参见Silvio E等，Diabetes Care 35:1364–1379，2012； Management of Hyperglycemia inType 2Diabetes:A Patient-Centered Approach.Position Statement of the AmericanDiabetes Association (ADA)and the European Association for the Study ofDiabetes (EASD))。

使用放射免疫法或ELISA法针对血浆或血清测定在空腹条件下人体中的胰岛素。正常(空腹)基础值在3.2至16.3mIU/l范围内，然后在75g口服葡萄糖负荷后20分钟时就上升至高达40mIU/l，并在葡萄糖摄食后2小时回到基础值。该测量与血糖的测量相结合使得可能估计胰岛素促进组织葡萄糖摄取并因此维持正常糖体内平衡的能力。

胰岛素敏感性(以及与之相关联的胰腺β分泌功能)可以使用最近改进为HOMA2(内稳态模型评估)的HOMA计算器软件(版本2.2.2，牛津大学糖尿病试验单位，可以自以下地址下载： http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/download.php)来进行估计。该HOMA2模型(Levy JC等，Diabetes Care，1998；21:2191-2192，也参见Wallace TM，Levy JC，Matthews DR.Diabetes Care，2004； 27(6):1487-95)是结构化计算机模型，其计算器是基于葡萄糖/胰岛素调控回路，并使得可能从葡萄糖和胰岛素(或C肽)的空腹血浆浓度的测量来测定个体的胰腺β功能(％β，即HOMA B)和胰岛素敏感性(％S)，因为对于％β和％S的每种组合，只存在一种对应的葡萄糖和胰岛素/C肽的组合。该计算器的验证已经通过将所用的等式与由使用为研究保留的侵入性方法(高胰岛素-正血糖钳夹或高血糖钳夹方法)的胰岛素敏感性和胰岛素分泌直接测量获得的值比较来进行。该计算器使得可能借助空腹血样来估计胰岛素敏感性和胰岛素分泌二者。